關(guān)注氟喹諾酮類(lèi)藥品的嚴重不良反應 

　　氟喹諾酮類(lèi)藥品為人工合成的抗菌藥，是抗感染藥家族中的重要成員。目前臨床廣泛使用的氟喹諾酮類(lèi)藥品有左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、莫西沙星等。此類(lèi)藥品因抗菌譜廣、療效顯著(zhù)、使用方便等特點(diǎn)，在抗菌治療領(lǐng)域發(fā)揮著(zhù)重要作用。

　　然而，隨著(zhù)氟喹諾酮類(lèi)藥品的大量應用，一些新的不良反應或一些不良反應新的發(fā)生特點(diǎn)逐漸被認識，國家食品藥品監督管理總局針對其安全性問(wèn)題進(jìn)行了分析和評估，并向廣大醫務(wù)人員和公眾發(fā)布藥品不良反應信息通報，以促進(jìn)臨床安全、合理使用氟喹諾酮類(lèi)藥品。

　　一、氟喹諾酮類(lèi)藥品的基本情況

　　氟喹諾酮類(lèi)藥品抗菌譜廣，尤其對需氧革蘭氏陰性菌有較強滅菌作用，對金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌也有較好抗菌活性，某些品種對結核分枝桿菌、支原體、衣原體及厭氧菌也有作用。氟喹諾酮類(lèi)藥品適用于敏感病原體所致的呼吸道感染、泌尿生殖系統感染、胃腸道感染以及關(guān)節、軟組織感染等。

　　我國上市的氟喹諾酮類(lèi)藥品包括諾氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星、依諾沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、氟羅沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、克林沙星、加替沙星、蘆氟沙星、托氟沙星、那氟沙星、莫西沙星、司氟沙星、吉米沙星等。

　　二、氟喹諾酮類(lèi)藥品的嚴重不良反應

　　（一）重癥肌無(wú)力加重

　　美國FDA對其不良事件病例報告數據庫（AERS）以及文獻進(jìn)行了回顧分析，對氟喹諾酮類(lèi)藥品和重癥肌無(wú)力加重的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行了評估。評估認為，重癥肌無(wú)力患者使用氟喹諾酮類(lèi)藥品時(shí)可導致重癥肌無(wú)力加重。在動(dòng)物和體外模型誘導重癥肌無(wú)力實(shí)驗中，氟喹諾酮類(lèi)藥品也表現出神經(jīng)肌肉阻斷作用。截至2011年3月1日，美國FDA不良事件上報系統共確定了37例重癥肌無(wú)力發(fā)作和氟喹諾酮類(lèi)藥品使用有關(guān)。

　　我國藥品不良反應病例報告數據庫中有4例氟喹諾酮類(lèi)藥品引起的“重癥肌無(wú)力”報告，其中1例患者原患疾病為重癥肌無(wú)力，使用左氧氟沙星抗感染時(shí)導致重癥肌無(wú)力加重，出現了呼吸困難、大小便失禁，經(jīng)治療后好轉。

　　所有氟喹諾酮類(lèi)藥品都有神經(jīng)肌肉阻斷活性并可能加劇重癥肌無(wú)力患者肌無(wú)力癥狀。重癥肌無(wú)力患者使用氟喹諾酮類(lèi)藥品可能導致死亡或需要輔助呼吸，重癥肌無(wú)力患者應慎用此類(lèi)藥品。

　　（二）可能不可逆轉的周?chē)窠?jīng)病變

　　2004年，周?chē)窠?jīng)病變作為系統使用氟喹諾酮藥物（口服和注射）的已知風(fēng)險已寫(xiě)入產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。此后，美國FDA依然持續收到相關(guān)病例報告。美國FDA近期對不良事件病例報告數據庫（AERS）進(jìn)行的分析顯示，盡管周?chē)窠?jīng)病變的風(fēng)險已經(jīng)在說(shuō)明書(shū)中有所描述，但快速發(fā)生的特點(diǎn)和風(fēng)險的永久性尚未被充分認知。

　　美國FDA近期對2012年8月1日至2013年1月1日收到的不良事件病例報告分析時(shí)發(fā)現，有1例報告的不良反應結果為“致殘”。評估結果表明氟喹諾酮類(lèi)藥品和致殘性周?chē)窠?jīng)病變有持續相關(guān)性。但因為不良事件病例報告數據庫（AERS）是自發(fā)報告系統，周?chē)窠?jīng)病變的發(fā)生率，特別是暴露在此類(lèi)藥物的患者發(fā)生永久性損傷的發(fā)生率無(wú)法計算。周?chē)窠?jīng)病變在使用氟喹諾酮類(lèi)藥品治療后很快就會(huì )發(fā)生，通常在幾天之內，一些患者盡管已經(jīng)停用氟喹諾酮類(lèi)藥品，癥狀卻可以持續一年之久。且有一些患者在已經(jīng)出現神經(jīng)癥狀的情況下仍然繼續使用氟喹諾酮類(lèi)藥品。美國FDA目前尚未識別發(fā)生外周神經(jīng)病變的特定風(fēng)險因素，周?chē)窠?jīng)病變未顯示與治療時(shí)間或患者年齡有相關(guān)性。

　　我國藥品不良反應病例報告數據庫中也有氟喹諾酮類(lèi)藥品引起周?chē)窠?jīng)病變的報告，如刺痛感、感覺(jué)遲鈍、感覺(jué)異常、肢體麻木、熱感等，大多數患者在停用藥物后，癥狀好轉或痊愈，也有一些患者在停用藥物后未見(jiàn)好轉。

　　如果患者出現周?chē)窠?jīng)病變的癥狀，如疼痛、灼燒感、刺痛感、麻木感、和/或虛弱或其他感覺(jué)方面的改變如輕觸感、疼痛感、溫度感覺(jué)、位置感覺(jué)和震動(dòng)感覺(jué)等應停用氟喹諾酮，替換為其他的非氟喹諾酮類(lèi)的抗菌藥物。除非繼續使用氟喹諾酮治療的效益大于風(fēng)險。

　　（三）影響糖尿病患者的血糖控制水平

　　最新病例報告和研究表明，氟喹諾酮類(lèi)藥品的幾個(gè)品種可能影響糖尿病患者的血糖控制水平。國家食品藥品監督管理總局已在第11期和第24期《藥品不良反應信息通報》警示了加替沙星引起血糖異常等的不良反應。在35期《藥品不良反應信息通報》中警示了洛美沙星、莫西沙星、氧氟沙星等氟喹諾酮類(lèi)藥品引起血糖異常的風(fēng)險。

　　2013年8月發(fā)表的一項大樣本研究估算了氟喹諾酮類(lèi)藥品影響糖尿病患者血糖控制的發(fā)生率，并識別了此類(lèi)藥品中哪個(gè)品種對糖尿病患者的風(fēng)險更大。該項研究分析了臺灣78433例接受過(guò)抗生素治療的糖尿病患者的病歷資料，對比了在服用氟喹諾酮類(lèi)藥品或大環(huán)內酯類(lèi)藥品30天內由于低血糖癥和高血糖癥在急診就診或住院的風(fēng)險。研究發(fā)現，與使用大環(huán)內酯類(lèi)藥物相比，使用氟喹諾酮類(lèi)藥品的糖尿病患者出現低血糖癥和高血糖癥的比例更高。

　　氟喹諾酮類(lèi)藥品中莫西沙星出現低血糖癥和高血糖癥的比例最高，每1000名使用該藥的糖尿病患者中有6例出現高血糖病例，而服用大環(huán)內酯類(lèi)藥物的糖尿病患者1000例中僅有1.6例高血糖病例。左氧氟沙星高血糖病例發(fā)生率也較高，1000例中有3.9例。環(huán)丙沙星，1000例中約有4例。使用氟喹諾酮類(lèi)藥品的糖尿病患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險也有所升高，使用莫西沙星的患者1000名中有10例，使用左氧氟沙星的患者1000名中有9.3例，使用環(huán)丙沙星的患者1000名中有7.9例，而服用大環(huán)內酯類(lèi)的1000名糖尿病患者中僅有3.7例。

　　該研究提示糖尿病患者使用氟喹諾酮類(lèi)藥品出現血糖異常可能是氟喹諾酮類(lèi)藥品的類(lèi)反應，不同的氟喹諾酮類(lèi)藥品發(fā)生低血糖的風(fēng)險會(huì )有所不同，其中莫西沙星的風(fēng)險最高。

　　三、建議

　　（一）醫務(wù)人員應按照藥品說(shuō)明書(shū)的指導處方氟喹諾酮類(lèi)藥品，嚴格掌握適應癥，詳細了解藥品的用法用量、禁忌癥、注意事項、不良反應、藥物相互作用、特殊人群用藥等信息，合理使用氟喹諾酮類(lèi)藥品。

　　（二）藥品生產(chǎn)企業(yè)應當加強藥品不良反應監測，及時(shí)修訂氟喹諾酮類(lèi)藥品的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，更新相關(guān)的用藥風(fēng)險信息如不良反應、注意事項等，以有效的方式將氟喹諾酮類(lèi)藥品的風(fēng)險告知醫務(wù)人員和患者，加大合理用藥宣傳，最大程度保障患者的用藥安全。

　　有關(guān)通報氟喹諾酮類(lèi)藥品不良反應的問(wèn)答

　　1、常用氟喹諾酮類(lèi)藥品都有哪些？

　　答：我國上市的氟喹諾酮類(lèi)藥品包括諾氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、、環(huán)丙沙星、洛美沙星、氟羅沙星、依諾沙星、司帕沙星、克林沙星、加替沙星、蘆氟沙星、托氟沙星、那氟沙星、司氟沙星、吉米沙星等。

　　2、氟喹諾酮類(lèi)藥品主要治療哪些疾病？

　　答：氟喹諾酮類(lèi)藥品抗菌譜廣，尤其對需氧的革蘭氏陰性菌有較強的殺滅作用，對金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌也有較好的抗菌活性，某些品種對結核分枝桿菌、支原體、依原體及厭氧菌也有作用。適用于敏感病原體所致的呼吸道感染、泌尿生殖系統感染、胃腸道感染以及關(guān)節、軟組織感染等。

　　3、氟喹諾酮類(lèi)藥品引起周?chē)窠?jīng)病變有何特點(diǎn)？

　　答：周?chē)窠?jīng)病變是氟喹諾酮類(lèi)藥品已知的不良反應，但是最近國內外的不良反應監測數據表明，氟喹諾酮類(lèi)藥品引起的周?chē)窠?jīng)病變可能是不可逆轉的。周?chē)窠?jīng)病變在使用氟喹諾酮藥物治療后很快就會(huì )發(fā)生，通常在幾天之內，在一些患者中，盡管已經(jīng)停用氟喹諾酮，癥狀卻可以持續超過(guò)一年。周?chē)窠?jīng)病變未顯示與治療的時(shí)間或患者的年齡有相關(guān)性，其發(fā)生率也尚不明確。

　　如果患者出現周?chē)窠?jīng)病變的癥狀，如疼痛、灼燒感、刺痛感、麻木感、和/或虛弱或其他感覺(jué)方面的改變如輕觸感、疼痛感、溫度感覺(jué)、位置感覺(jué)和震動(dòng)感覺(jué)等，應停用氟喹諾酮，替換為其他的非氟喹諾酮類(lèi)的抗菌藥物。除非繼續使用氟喹諾酮治療的效益大于風(fēng)險。

　　4、重癥肌無(wú)力患者使用氟喹諾酮類(lèi)藥品有什么特別的風(fēng)險？

　　答：來(lái)自國內外的不良反應監測數據和文獻研究表明，患者在使用抗菌藥物的時(shí)候導致重癥肌無(wú)力加重，而且，在動(dòng)物和體外模型誘導重癥肌無(wú)力實(shí)驗中，氟喹諾酮類(lèi)藥品表現出神經(jīng)肌肉阻斷作用。所有氟喹諾酮類(lèi)藥品都有神經(jīng)肌肉阻斷活性并可能加劇重癥肌無(wú)力患者肌無(wú)力癥狀，重癥肌無(wú)力患者使用此類(lèi)藥物可能導致死亡或需要輔助呼吸。重癥肌無(wú)力患者應慎用。

　　5、糖尿病患者使用氟喹諾酮類(lèi)藥品有什么特別的風(fēng)險？

　　答：一些最近的上市后不良反應監測數據和和研究表明，氟喹諾酮類(lèi)藥品的幾個(gè)品種可能影響糖尿病患者的血糖控制。在2013年8月發(fā)表的一項大樣本研究分析了臺灣78433例接受過(guò)抗生素治療的糖尿病患者的病歷資料，對比了在服用氟喹諾酮類(lèi)抗生素或大環(huán)內酯類(lèi)抗生素30天內由于低血糖癥和高血糖癥在急診就診或住院的風(fēng)險。研究發(fā)現，與使用大環(huán)內酯類(lèi)抗生素相比，使用氟喹諾酮類(lèi)藥品的糖尿病患者出現低血糖癥和高血糖癥的比例更高。

　　糖尿病患者使用氟喹諾酮類(lèi)藥品出現血糖異常可能是氟喹諾酮類(lèi)藥品的類(lèi)反應，不同的氟喹諾酮類(lèi)藥品發(fā)生低血糖的風(fēng)險會(huì )有所不同。醫生在給糖尿病患者處方氟喹諾酮類(lèi)藥品時(shí)應考慮這些風(fēng)險，謹慎處方。若患者出現惡心、嘔吐、心悸、出汗、面色蒼白、饑餓感、肢體震顫、一過(guò)性暈厥等現象，應考慮患者出現血糖紊亂的可能性。

　　6、使用氟喹諾酮類(lèi)藥品應注意些什么？

　　答：醫生應按照藥品說(shuō)明書(shū)的指導處方氟喹諾酮類(lèi)藥品，嚴重掌握適應癥，詳細了解藥品的用法用量、禁忌癥、注意事項、不良反應、藥物相互作用、特殊人群用藥等信息，合理使用氟喹諾酮類(lèi)藥品。建議藥品生產(chǎn)企業(yè)加強藥品不良反應監測，及時(shí)修訂氟喹諾酮類(lèi)藥品的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，更新相關(guān)的用藥風(fēng)險信息如不良反應、注意事項等，同時(shí)以有效的方式將氟喹諾酮類(lèi)藥品的風(fēng)險告知醫務(wù)人員和患者，加大合理用藥的宣傳力度，最大程度地保障患者的用藥安全。