免疫治療火不火？火。

免疫治療怎么用？現在官方認定的PD-L1似乎并不總是靠譜，NCCN則“欽點(diǎn)”了腫瘤突變負荷（TMB）作為預測免疫治療效果的生物標志物。

這下該沒(méi)問(wèn)題了吧，豈知又有人問(wèn)，這都是基于臨床試驗數據得出的結論，入組條件控制得那么好，誰(shuí)知道真上了臨床能不能行？

好，要真實(shí)世界數據是吧，求錘得錘，如你所愿。

本周JAMA發(fā)表了一項最新研究[1]，結合真實(shí)世界患者的電子病歷（EHR）和FoundationMedicince的全面基因組測序分析（CGP）數據得出結論，以20mutations/Mb為界，高TMB晚期非小細胞肺癌患者經(jīng)PD-1/L1治療中位總生存期（OS）達16.8個(gè)月，接近低TMB患者的的兩倍（vs8.5個(gè)月）！同時(shí)，高TMB患者的治療持續時(shí)間更長(cháng)，治療獲益率達到80.6%。

此外，研究者還分析了其他非小細胞肺癌常見(jiàn)的致癌突變，結合NCCN的治療推薦，進(jìn)行了相應靶向治療的晚期患者大幅度延長(cháng)生存期（18.6個(gè)月vs11.4個(gè)月），可見(jiàn)精準治療這條路正把患者帶向更好的未來(lái)。

還記得上學(xué)的時(shí)候，藥理學(xué)老師就常常說(shuō)，別看藥物開(kāi)發(fā)只需要做1/2/3期臨床試驗，實(shí)際上市之后很長(cháng)一段時(shí)間，都是在進(jìn)行隱形的“4期臨床”。

確實(shí)是這樣，大多數藥物信息來(lái)源于少數的臨床研究和醫學(xué)機構，但是美國85%的癌癥患者是在社區診所就醫[2]。患者永遠不會(huì )照著(zhù)教科書(shū)生病，不同的個(gè)體特征疾病特征遠比臨床研究納入的被試要“豐富多彩”，臨床試驗的漂亮數據是否能夠在所有患者群體中復制呢？

這就有了“真實(shí)世界數據（RWD）”。

本次研究使用的電子病歷（EHR）來(lái)自著(zhù)名EHR公司FlatironHealth，全面基因組測序分析（CGP）數據則來(lái)自我們曾介紹過(guò)的FoundationMedicine（FMI），二者結合構建的臨床-基因組數據庫（CGDB）一共包括了來(lái)自275個(gè)機構、38個(gè)癌種、近30000名患者的數據。

經(jīng)過(guò)條件篩選，共納入了4064名非小細胞肺癌（NSCLC）患者，其中位年齡66歲，女性占51.9%，78.3%患者有吸煙史，77.6%為鱗癌，21.4%患者具有EGFR、ALK、ROS1等NSCLC常見(jiàn)致癌突變，分布比例也接近癌癥基因圖譜的數據。

值得一提的是，這些患者中非白種人達到了20.6%，包括3.6%的亞洲人，高于一般臨床研究的比例，這就是真實(shí)世界數據的意義所在了。

考慮到晚期患者的基因組景觀(guān)更典型，數據分析主要局限于晚期NSCLC患者（n=3522），中位總生存期為10.3個(gè)月，5年生存率3.8%，各亞組的臨床結果特征也與之前的臨床研究基本一致。

那么現在就來(lái)看看關(guān)鍵的PD-L1和TMB吧。

所有患者中，共有1235名做過(guò)PD-L1檢測，其中482人做過(guò)免疫治療，但是他們的臨床結果卻顯示，PD-L1水平與生存期、持續治療時(shí)間都是無(wú)關(guān)的。

估計大家也預想到了，不論PD-L1陰性陽(yáng)性，TMB水平是沒(méi)有差異的，都是6.95mutations/Mb，這和之前臨床研究的結果也是基本一致的[3]。

以20mutations/Mb為界，從接受免疫治療開(kāi)始計算生存期，高TMB患者中位生存期達到16.8個(gè)月，而低TMB患者僅有8.5個(gè)月；同時(shí)，前者的治療持續時(shí)間達到了7.8個(gè)月，治療獲益率80.7%，后者則分別僅有3.3個(gè)月和56.7%。

另外，在那些沒(méi)有接受免疫治療的患者中，TMB的高低和患者的生存期似乎并沒(méi)有什么關(guān)系。有吸煙史的患者TMB水平更高，存在致癌突變的患者TMB則更低。

研究者還分析了其他一些NCCN指南有相應治療推薦的致癌突變靶點(diǎn)，比如EGFR、ALK和ROS1，共有1260名患者具有這些突變，但是其中只有48.3%選擇了相應的靶向治療。藥物選擇的影響因素很多，這里不討論了，就且看看對預后的影響吧。

很顯然，遵循NCCN指南推薦很有利于患者生存，采納相應靶向治療方案的患者中位總生存期達到18.6個(gè)月，沒(méi)有用靶向治療的患者則僅有11.4個(gè)月。

以最常見(jiàn)的EGFR突變?yōu)槔扇“邢蛑委煹幕颊呱嫫谶_21個(gè)月，治療持續時(shí)間10.3個(gè)月，臨床獲益率86.1%；沒(méi)做靶向治療的患者三項數據分別為13.3個(gè)月、2.8個(gè)月和50.9%。

總的來(lái)說(shuō)，真實(shí)世界數據基本重現了臨床研究中描述的患者基因組特征、致癌突變特征、靶向治療的反應、以及TMB與免疫治療反應之間的關(guān)系，一方面擴大了臨床結果的使用，一方面也說(shuō)明真實(shí)世界數據庫大有可為。中美肺癌患者致癌突變差異還是比較大的，如果國內開(kāi)展類(lèi)似的研究，應該也能夠為中國的肺癌治療提供新的信息。

在JAMA同期配發(fā)的評論[4]中，專(zhuān)家提到真實(shí)世界數據有三個(gè)重要的意義：

第一，擴大對治療結果的認識。真實(shí)世界數據涵蓋了更加多樣化的患者，對于藥物長(cháng)期毒性和并發(fā)癥也有更深的了解，這是單單憑借臨床研究無(wú)法實(shí)現的。

第二，正確衡量醫療創(chuàng )新的成效。從研究走向真正的臨床，新藥/新治療方案的應用、質(zhì)量、有效性都需要真實(shí)世界數據來(lái)確認。

第三，指導臨床研究的設計。在真正的應用場(chǎng)景下，真正要解決的問(wèn)題是什么，目標的患者是什么群體，這是理論無(wú)法得出結果，只有真實(shí)世界數據才能夠體現的。

同時(shí)專(zhuān)家也提出了擔憂(yōu)。包括FDA提出的“突破認定”在內，現在新藥研發(fā)的大趨勢就是降成本、加速度，真實(shí)世界數據的使用很可能會(huì )把研究導向新的綜合控制方法，使藥物研發(fā)脫離經(jīng)典的隨機化分析。沒(méi)有可靠的對照組，藥物的治療效果可能沒(méi)法客觀(guān)衡量。

本文作者也在論文中討論了相關(guān)的局限。由于臨床上對患者資料的收集程度受機構規定、主治醫師習慣等等因素影響，電子病歷并不能保證資料齊備且100%“真實(shí)”。但不得不說(shuō)的是，這還是一個(gè)相對來(lái)說(shuō)較為年輕的領(lǐng)域，這些問(wèn)題都可以通過(guò)標準化的方案來(lái)解決。

話(huà)再說(shuō)回免疫治療。關(guān)于TMB到底多大適合作為治療推薦，目前NCCN還沒(méi)有給出明確的數字。前段時(shí)間召開(kāi)的AACR2019年年會(huì )上[5]，一項最新公布的數據或許可以給我們一個(gè)參考答案。

在一項PD-L1抗體治療晚期/轉移NSCLC的2期臨床中，研究者利用FoundationOne?Liquid檢測了患者的血漿TMB（bTMB)，分析結果顯示，bTMB≥16mutations/Mb的患者或許是理想的受益群體。數據顯示，以20為界，高bTMB患者客觀(guān)緩解率（ORR）達36.8%，低bTMB患者則僅有5%；如果以16為界，二者數據則分別為28.6%和4.4%。

由于檢測bTMB有一定條件，對于那些血漿ctDNA較少無(wú)法檢測TMB的患者來(lái)說(shuō)，其實(shí)也能夠從免疫治療獲益。

眼看著(zhù)以基因檢測為基礎的各種精準治療越來(lái)越好，感覺(jué)也是蠻欣慰的，希望咱們老去的那一天癌癥都能束手就擒吧。