從0.2厘米到170厘米，在開(kāi)始衰老之前，人體的成長(cháng)似乎一直都在做加法，尤其是在那不見(jiàn)天日的10個(gè)月里，加得飛快。5周的時(shí)間，加上了原始心血管；7周的時(shí)間，加上了四肢；10周的時(shí)間，加上了全部器官。好像沒(méi)有人在意都有什么被減掉了，畢竟人體這么精密，減掉的大概都是進(jìn)化中不需要的東西。

可是現在，科學(xué)家們需要將一個(gè)“被減掉”的東西重新找回來(lái)。

50年的時(shí)間，幾代科學(xué)家的努力，在本月的《自然遺傳學(xué)》雜志上終于有了答案，來(lái)自新南威爾士大學(xué)的研究人員破解了胎兒血紅蛋白的“消失之謎”，掌握了重啟它的“基因鑰匙”，那些成人血紅蛋白有缺陷的，比如β-地中海貧血和鐮狀細胞病患者或許將迎來(lái)新的治療希望[1]。

β-地中海貧血和鐮狀細胞病都屬于β-血紅蛋白病，根本原因都是紅細胞中β-珠蛋白（HBB）基因的突變。不過(guò)β-地中海貧血表現為正常β-珠蛋白產(chǎn)生不足，而鐮狀細胞病則是產(chǎn)生了結構變異的β-珠蛋白。

對于鐮狀細胞病來(lái)說(shuō)，患者從兒童時(shí)期就開(kāi)始出現癥狀，除了貧血還會(huì )出現反復感染和周期性疼痛，鐮刀狀的紅細胞分解比正常紅細胞迅速，會(huì )導致黃疸。這種“形態(tài)奇怪”的紅細胞還會(huì )卡在毛細血管中，導致疼痛和器官組織供氧不足，出現器官損傷。更加嚴重的，有大約1/3的患者會(huì )出現肺動(dòng)脈高壓，導致過(guò)早的心衰。

β-地中海貧血患者也同樣發(fā)病很早，雖然有些輕型患者甚至不需要輸血，但他們仍然要和其他患者一樣面臨鐵超負荷的風(fēng)險，尤其是在肝臟中。更不用說(shuō)那些需要輸血的中重型患者，反復輸血導致的鐵超負荷和鐵毒性會(huì )導致各種問(wèn)題，包括肝硬化和心衰，很多重型患者還因為脾臟功能亢進(jìn)需要手術(shù)切除脾臟。如果不積極干預的話(huà)，重型患兒通常活不過(guò)5歲。

全世界鐮狀細胞病致病基因的攜帶者高達7%，主要分布在非洲、地中海地區和東南亞，而β-地中海貧血除了在地中海地區外，在我國南方，尤其是廣東省和廣西省發(fā)病率也很高，基因缺陷率能達到10%和20%。按照估算，廣東省每年出生的重型患兒能達到500例[2]。

那么我們開(kāi)頭所說(shuō)的胎兒血紅蛋白又和治療這些疾病有什么關(guān)系呢？

β-血紅蛋白是成人血紅蛋白，而胎兒血紅蛋白的“代號”是γ。血紅蛋白從我們還是一顆胚胎的時(shí)候就存在了，像接力一樣，胚胎時(shí)期是胚胎血紅蛋白，到了10-12周就變成了胎兒血紅蛋白，再到了嬰兒出生后6個(gè)月左右，又會(huì )被成人血紅蛋白替代，胎兒血紅蛋白的量不超過(guò)1%。

之所以有這樣的轉變是因為不同時(shí)期，血紅蛋白需要承擔的功能有一定差異。比如胎兒血紅蛋白結合氧氣的能力就遠遠優(yōu)于成人的，這樣才能幫助胎兒更好地從母親的血液中獲得氧氣。

而胎兒血紅蛋白的量急劇減少是因為在出生后，胎兒血紅蛋白基因會(huì )被沉默，不再表達。但是凡事總有萬(wàn)一，有些人的胎兒血紅蛋白基因會(huì )發(fā)生突變，使他們能夠一直產(chǎn)生這種蛋白。神奇的是，如果是一個(gè)β-血紅蛋白沒(méi)有問(wèn)題的健康人，那么一直產(chǎn)生胎兒血紅蛋白對他也不會(huì )有任何不良影響。

可是這對于β-血紅蛋白病患者來(lái)說(shuō)就不一樣了。胎兒血紅蛋白可以彌補成人血紅蛋白的缺失，如果他們同時(shí)也攜帶胎兒血紅蛋白基因突變的話(huà)，病況會(huì )出現不同程度的減輕，有些甚至可以將總血紅蛋白提高到接受治療后的水平[3]。

所以，自從20世紀60年代在一些非洲人和希臘人中觀(guān)察到了胎兒血紅蛋白的持續高表達之后[4]，科學(xué)家們就再沒(méi)有停下過(guò)對“重啟”這個(gè)蛋白以治療β-血紅蛋白病的探索。

大量的研究表明，胎兒血紅蛋白基因的沉默是有多個(gè)抑制因子在發(fā)揮作用，他們也鑒定出了一些，但是這些抑制因子誰(shuí)起著(zhù)“必需”的作用，它們又得結合在基因的什么位置才能使基因被完全沉默，這些還都尚未解決。只有搞清楚了這些問(wèn)題，才能精準地、效率最高地、重啟被沉默的基因，最大程度地產(chǎn)生胎兒血紅蛋白。

踩在那么多巨人的肩膀上，這個(gè)問(wèn)題被新南威爾士大學(xué)MerlinCrossley教授的三名博士生花了5年的時(shí)間解決了。他們找到了兩枚“基因鑰匙”——BCL11A和ZBTB7A，它們分別結合在胎兒血紅蛋白基因的轉錄起始區域上游的115和200bp位點(diǎn)。

兩個(gè)基因，兩個(gè)位點(diǎn)，就是50多年來(lái)，科學(xué)家們一直追尋的答案。利用CRISPR-Cas9技術(shù)在紅細胞中制造出這兩個(gè)點(diǎn)突變后，研究人員成功地觀(guān)察到了胎兒血紅蛋白水平的大幅增加。

Crossley教授表示，基于他們這個(gè)研究的基因治療相比其他基因治療來(lái)說(shuō)，不用引進(jìn)新的基因，而是讓已有的基因發(fā)生良性突變，它的安全性應該更高。未來(lái)，這個(gè)領(lǐng)域中的研究人員還需要進(jìn)行更多的研究將它發(fā)展為真正的基因療法[5]。