糖尿病是一種在全球范圍快速增長(zhǎng)的流行病，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年全球患有糖尿病的人多達(dá)4.15億，且這一數(shù)字在2040年可能會(huì)增長(zhǎng)到6.4億。進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)顯示，2015年全球因?yàn)樘悄虿〖捌洳l(fā)癥死亡的人數(shù)多達(dá)500萬(wàn)，是全球死亡的主要原因之一。
近來(lái)，藥物研究人員開(kāi)發(fā)了多類2型糖尿病藥物的治療選擇，比如DPP-4抑制劑、GLP-1類似物以及SGLT2抑制劑。
生產(chǎn)工藝
Januvia(Sitagliptin，捷諾維)是第一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的一線DPP-4抑制劑，給藥頻率為一天一次。由于DPP-4在臨床上取得的顯著效果，吸引了全球諸多糖尿病藥物開(kāi)發(fā)人員的關(guān)注，現(xiàn)有的主要開(kāi)發(fā)方向是尋找長(zhǎng)半衰期的DPP-4抑制劑，從而降低藥物的副作用。
奧格列汀(Omarigliptin)就是在這種環(huán)境下開(kāi)發(fā)出來(lái)的重磅DPP-4抑制劑，該藥物分子是一種長(zhǎng)效DPP-4抑制劑，治療2型糖尿病的給藥頻率為一周一次，該藥物2015年已成功在日本上市。
現(xiàn)存的奧格列汀(Omarigliptin)工業(yè)化生產(chǎn)工藝路線，該工藝以廉價(jià)的二苯亞甲基甘氨酸甲酯9為初始原料，以高手性控制、高產(chǎn)率及百公斤級(jí)的規(guī)模得到了奧格列汀。但研究人員指出，雖然該工藝高效實(shí)用，仍然有改進(jìn)的空間。具體來(lái)說(shuō)，工藝開(kāi)發(fā)人員希望可以通過(guò)改進(jìn)，減少保護(hù)基的使用。出于該考慮，研究人員對(duì)關(guān)鍵中間體4的合成進(jìn)行了重新設(shè)計(jì)。
研究人員預(yù)計(jì)關(guān)鍵中間體4可以通過(guò)化合物11通過(guò)硝基還原并Boc保護(hù)氨基得到；而化合物11可由化合物12通過(guò)硼氫化氧化反應(yīng)得到；化合物12可以由化合物14與丙烯醛縮合得到；化合物14可由原料15經(jīng)不對(duì)稱Henry反應(yīng)得到。根據(jù)這一設(shè)計(jì)，研究人員對(duì)奧格列汀(Omarigliptin)關(guān)鍵中間體4的合成進(jìn)行了逐步探索。
首先，研究人員對(duì)中間體14的合成條件進(jìn)行了篩選，如圖四所示，研究人員篩選了10余種手性配體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)手性配體L6可以取得較高的ee值(88%)。
進(jìn)一步的條件篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)在圖五所示的條件下，可以以92%的產(chǎn)率得到化合物14，ee值也高達(dá)93%。
接著，研究人員采用圖六所示的"一鍋法"合成了手性化合物12a，ee值高達(dá)99%。
得到中間體12后，通過(guò)硼氫化氧化反應(yīng)可得到化合物11，然后在Raney-Ni催化的氫化還原條件下還原化合物11中的硝基得到氨基化合物后經(jīng)Boc保護(hù)即可得到關(guān)鍵中間體4,。然后經(jīng)現(xiàn)有的工業(yè)化生產(chǎn)路線即可得到目標(biāo)產(chǎn)物奧格列汀(Omarigliptin)。
總的來(lái)說(shuō)，默沙東新的研究，開(kāi)發(fā)了一條糖尿病藥物奧格列汀(Omarigliptin)關(guān)鍵中間體4的高效合成路線，該路線總收率高(50%)，手性控制效果好(ee值高)。新的研究為奧格列汀(Omarigliptin)不斷增長(zhǎng)的市場(chǎng)供應(yīng)需求提供了強(qiáng)有力的保障。
適用于2型糖尿病患者；用于運(yùn)動(dòng)，飲食、藥物控制不佳時(shí)，使用本藥能起到一定療效。
健客價(jià)： ￥62用于2型糖尿病。 單藥治療：可作為單藥治療，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。 聯(lián)合治療：當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí)，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善血糖控制。 重要的使用限制：由于對(duì)于1型糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒的有效性尚未確定，故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。
健客價(jià)： ￥54單藥治療 本品配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，用于改善2 型糖尿病患者的血糖控制。 與二甲雙胍聯(lián)用 當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時(shí),可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善2 型糖尿病患者的血糖控制。本品單藥或與二甲雙胍聯(lián)合治療的推薦劑量為100 mg，每日一次。本品可與或不與食物同服。 腎功能不全的患者 輕度腎功能不全患者（肌酐清除率 [CrCl] ≥ 50 mL/min，相應(yīng)的
健客價(jià)： ￥108用于飲食控制、減輕體重及運(yùn)動(dòng)鍛煉不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰島素依賴型)患者。當(dāng)單獨(dú)使用二甲雙胍不能有效控制其高血糖時(shí)，瑞格列奈可與二甲雙胍合用。治療應(yīng)從飲食控制和運(yùn)動(dòng)鍛煉降低餐時(shí)血糖的輔助治療開(kāi)始。
健客價(jià)： ￥48用于飲食控制、減輕體重及運(yùn)動(dòng)鍛煉不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰島素依賴型)患者。瑞格列奈片可與二甲雙胍并用。二者并用時(shí)對(duì)控制血糖比各自單獨(dú)使用時(shí)更能達(dá)到協(xié)同功效。
健客價(jià)： ￥35用于飲食控制、減輕體重及運(yùn)動(dòng)鍛煉不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰島素依賴型)患者。瑞格列奈片可與二甲雙胍并用。二者并用時(shí)對(duì)控制血糖比各自單獨(dú)使用時(shí)更能達(dá)到協(xié)同功效。
健客價(jià)： ￥25利格列汀與二甲雙胍和磺脲類藥物聯(lián)合使用，配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)，可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制。
健客價(jià)： ￥65用于飲食控制、減輕體重及運(yùn)動(dòng)鍛煉不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰島素依賴型)患者。當(dāng)單獨(dú)使用二甲雙胍不能有效控制其高血糖時(shí)，瑞格列奈片可與二甲雙胍合用。治療應(yīng)從飲食控制和運(yùn)動(dòng)鍛煉降低餐時(shí)的輔助治療開(kāi)始。
健客價(jià)： ￥62用于飲食控制、減輕體重及運(yùn)動(dòng)鍛煉不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰島素依賴型)患者。當(dāng)單獨(dú)使用二甲雙胍不能有效控制其高血糖時(shí)，瑞格列奈可與二甲雙胍合用。治療應(yīng)從飲食控制和運(yùn)動(dòng)鍛煉降低餐時(shí)血糖的輔助治療開(kāi)始。
健客價(jià)： ￥78用于飲食控制、降低體重及運(yùn)動(dòng)鍛煉不能有效控制高血糖的Ⅱ型糖尿病（非胰島素依賴性）患者。瑞格列奈片可與二甲雙胍合用。與各自單獨(dú)使用相比，二者合用對(duì)控制血糖有協(xié)同作用。
健客價(jià)： ￥28用于飲食控制、降低體重及運(yùn)動(dòng)鍛煉不能有效控制高血糖的Ⅱ型糖尿病（非胰島素依賴性）患者。瑞格列奈片可與二甲雙胍合用。與各自單獨(dú)使用相比，二者合用對(duì)控制血糖有協(xié)同作用。
健客價(jià)： ￥52捷諾達(dá)配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療，用于經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳或正在接受二者聯(lián)合治療的2型糖尿病患者。
健客價(jià)： ￥329用于飲食控制、減輕體重及運(yùn)動(dòng)鍛煉不能有效控制其高血糖的2型糖尿病(非胰島素依賴型)患者。瑞格列奈片可與二甲雙胍并用。二者并用時(shí)對(duì)控制血糖比各自單獨(dú)使用時(shí)更能達(dá)到協(xié)同功效。
健客價(jià)： ￥355對(duì)于飲食控制與運(yùn)動(dòng)加服二甲雙胍或磺脲類藥物未能滿意控制血糖水平的2型糖尿病患者。
健客價(jià)： ￥16用于飲食控制和運(yùn)動(dòng)加服二甲雙胍或磺酰脲類藥物，未能滿意控制血糖水平的2型糖尿病患者，可做為二線治療藥物。
健客價(jià)： ￥59.581．本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2．對(duì)于1型或2型糖尿病，本品與胰島素合用，可增加胰島素的降血糖作用，減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生； 3．本品也可與磺脲類口服降糖藥合用，具協(xié)同作用。
健客價(jià)： ￥24.51.本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2.對(duì)于1型或2型糖尿病,本品與胰島素合用,可增加胰島素的降血糖作用,減少胰島素用量,防止低血糖發(fā)生。 3.本品也可與磺酰脲類口服降血糖藥合用，具協(xié)同作用。
健客價(jià)： ￥34用于2型糖尿病。單一服用本品，并輔以飲食控制和運(yùn)動(dòng)，可控制2型糖尿病患者的血糖。對(duì)于飲食控制和運(yùn)動(dòng)加服本品或單一抗糖尿病藥物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可與二甲雙胍或磺酰脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)
健客價(jià)： ￥46本配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療，用于二甲雙胍單藥治療達(dá)最大耐受劑量血糖仍控制不住或正在接受維格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療的成人2型糖尿病患者。
健客價(jià)： ￥185本品僅適用于其他降糖藥無(wú)法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的2型糖尿病患者。 單一服用本品，并輔以飲食控制和運(yùn)動(dòng)，可控制2型糖尿病患者的血糖。 對(duì)于飲食控制和運(yùn)動(dòng)加服本品或單一抗糖尿病藥物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可與二甲雙胍或磺酰脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)服用最大推薦劑量二甲雙胍或磺酰脲類藥物，且血糖控制不佳的患者，本品不可替代原抗糖尿病藥物，則需在其基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用。 飲食控制是2型糖尿病治療的措施
健客價(jià)： ￥78鹽酸二甲雙胍片： 1．本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無(wú)效的2型糖尿病，特別是肥胖的2型糖尿病。 2．對(duì)于1型或2型糖尿病，本品與胰島素合用，可增加胰島素的降血糖作用，減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生； 3．本品也可與磺脲類口服降糖藥合用，具協(xié)同作用。 硫辛酸膠囊：治療糖尿病多發(fā)性周圍神經(jīng)病變。
健客價(jià)： ￥525本品適用于治療2型糖尿病。單一服用本品，并輔以飲食控制和運(yùn)動(dòng)，可控制2型糖尿病患者的血糖。對(duì)于飲食控制和運(yùn)動(dòng)加服本品或單一抗糖尿病藥物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可與二甲雙胍或磺酰脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)服用最大推薦劑量二甲雙胍或磺酰脲類藥物，且血糖控制不佳的患者，本品不可替代原抗糖尿病藥物，則需在其基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用。飲食控制是2型糖尿病治療的措施之一。限制熱量、減輕體重和增加運(yùn)動(dòng)均有助于提高
健客價(jià)： ￥38.9用于2型糖尿病。單一服用本品，并輔以飲食控制和運(yùn)動(dòng)，可控制2型糖尿病患者的血糖。對(duì)于飲食控制和運(yùn)動(dòng)加服本品或單一抗糖尿病藥物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可與二甲雙胍或磺酰脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)服用最大推薦劑量二甲雙胍或磺酰脲類藥物，且血糖控制不佳的患者，本品不可替代原抗糖尿病藥物，則需在其基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用。飲食控制是2型糖尿病治療的措施之一。限制熱量、減輕體重和增加運(yùn)動(dòng)均有助于提高胰島素的敏
健客價(jià)： ￥49捷諾達(dá)配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療，用于經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳或正在接受二者聯(lián)合治療的2型糖尿病患者。
健客價(jià)： ￥144
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