FDA指南：咀嚼片質(zhì)量屬性的考慮

　　簡(jiǎn)介

　　本指南主要列舉了人用咀嚼片的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs），代表了FDA審評中心（CDER）現在的觀(guān)點(diǎn)。制造商在開(kāi)發(fā)咀嚼片應對本文列舉的CQAs進(jìn)行評估[2]。同時(shí)，CDER也對咀嚼片的研究、生產(chǎn)和說(shuō)明書(shū)信息提出了一些建議。這些建議主要在NDAs、ANDAs[3]和一些CMC補充申請[4]。其中，關(guān)于研究方面的建議也適用于INDs。人用咀嚼片均需評估本文建議的CQA，包括未提交申請的產(chǎn)品。

　　一般，FDA指南不具有法律強制性。相反，僅代表該機構目前的看法，可以視作建議，除非引用了具體的法規或法定要求。本文中的“應該”意味著(zhù)建議或推薦，但不是必需的。

　　背景

　　咀嚼片是速釋制劑的一種，患者咀嚼之后吞咽，而不是吞咽整個(gè)片子。咀嚼片應該味道較好、易于咀嚼和吞咽。對于兒科人群、成人或老年患者，由于片劑的尺寸太大或吞咽困難，他們不能或不愿吞咽完整的片劑。咀嚼片應該在以上患者群體中安全、易于使用。安全和易于使用在臨床實(shí)踐中是重要的。許多非處方藥（OTC）和處方藥產(chǎn)品都是咀嚼片。

　　美國藥典（USP）將咀嚼片分為兩種：

　　（1）可以咀嚼以易于吞咽

　　（2）必須咀嚼或破碎以避免窒息和/或確保有效成分的釋放[5]。

　　本指南適用于兩種類(lèi)型的咀嚼片。

　　咀嚼片的不良反應包括整個(gè)吞咽或未完全咀嚼引起的患者胃腸道（GI）阻塞，片劑硬度過(guò)大引起的牙齒損傷和義齒斷裂[6]。潛在不良反應是對食管的刺激，申請人還應考慮。

　　對一些已批準的咀嚼片分析，顯示在某些情況下關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如硬度，崩解和溶出度）沒(méi)有得到應有的關(guān)注。據不完全統計，未列入質(zhì)量標準的相關(guān)CQAs或應用范圍過(guò)寬。此外，還發(fā)現分析程序的變化較大[7]，[8]，[9]。

　　本指南詳述了開(kāi)發(fā)咀嚼片時(shí)應考慮的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，并建議其質(zhì)量標準應該在整個(gè)貨架期內都是合適的和有意義的。

　　討論

　　咀嚼片應考慮的一系列的物理特性，應具備以下4點(diǎn)：

　　1.易與咀嚼

　　2.味道可口（掩味或味道可接受）

　　3.尺寸及形狀適中[10]

　　4.易崩解，盡量降低吸入并利于溶出

　　咀嚼片的CQAs應該包括硬度、崩解、溶出和其他可能影響生物利用度（BA）和生物等效（BE）的因素。另外，應該密切關(guān)注片劑尺寸、厚度、脆碎度和風(fēng)味，這些可能會(huì )影響到患者服用咀嚼片的能力和意愿。

　　例如，對于口味較差的咀嚼片，患者可能更愿意整個(gè)吞服而不是咀嚼后服用。僅用上述中的一個(gè)指標控制咀嚼片質(zhì)量是不夠的，應該開(kāi)發(fā)一個(gè)上述質(zhì)量屬性的適當組合，以保證咀嚼片達到預定用途。

　　A.硬度

　　咀嚼片的硬度應該能夠滿(mǎn)足制造、包裝、運輸和分配的嚴格考驗，且易于患者咀嚼。硬度是指在特定平面上破碎片劑所需的力。硬度有很多單位。提交給FDA的申請應在報告結果和質(zhì)量標準中使用同一個(gè)度量單位。

　　包括：kilopond（kp），kilogram-force（kgf），Newton（N），和Strong-CobbUnits（scu）。1kp=1kgf=9.8N=1.4scu。公共標準需包括測量硬度的方法（片劑破碎力[11]）。硬度可用于計算咀嚼困難指數（見(jiàn)附錄Ⅰ）。

　　B.崩解

　　片劑分解成小顆粒所需的時(shí)間是其崩解時(shí)限。對于咀嚼片，崩解時(shí)間應足夠短，以防止藥片在未被患者完全咀嚼的情況下造成GI阻塞。選擇正確類(lèi)型和用量的崩解劑有助于快速崩解[12]。

　　應使用已有的崩解設備（如USPDisintegrationApparatus）和方法，在合適的介質(zhì)中，使用完整的片劑進(jìn)行體外崩解實(shí)驗[13]。

　　C.溶出

　　咀嚼片中藥物的吸收取決于有效成分的釋放。其體外溶出實(shí)驗應與傳統的速釋片一致[14]。咀嚼片的活性成分（API）無(wú)論是否咀嚼都應該充分溶出。

　　研究期間，體外溶出試驗應至少采用4種溶出介質(zhì)，如水、pH1.2、pH4.5和pH6.8，使用方法如USP裝置1（籃法），USP裝置2（槳法）或USP裝置3（往復筒法）[15]。

　　D.在模擬生理介質(zhì)中的溶出行為

　　應該采用模擬空腹和餐后胃腸道介質(zhì)（生物相關(guān)介質(zhì)）評價(jià)咀嚼片的溶出行為。暴露在人唾液或模擬唾液（1-2mL）中30-120s，測定硬度。可以更好的評估咀嚼片的體內行為[16]。在與患者一致的特征生理介質(zhì)中進(jìn)行的體外實(shí)驗可以進(jìn)一步表征藥物產(chǎn)品及其關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

　　E.BE豁免和上市后的考慮

　　藥物的溶解度和滲透性可用于確定藥物的BCS分類(lèi)。根據BCS分類(lèi)，可考慮咀嚼片的BE豁免[17]。批準后CMC變更應符合《速釋制劑：放大和批準后變更（SUPACIR）》指南[18]。

　　建議

　　開(kāi)發(fā)咀嚼片時(shí)，需考慮以下基本原則。

　　產(chǎn)品設計應包括，崩解劑：易于A(yíng)PI釋放；甜味劑和矯味劑用于掩味[19]。原輔料之間發(fā)生相互作用的可能性及對工藝的潛在影響都應該深入研究。

　　對于NDAs申請，在進(jìn)行關(guān)鍵臨床研究時(shí)應收集以下信息，并在申報資料中報告：

　　1.咀嚼片是否完整吞服（即不破裂）或徹底嚼碎后吞服？

　　2.如果完整吞服，咀嚼片的形狀和尺寸是否有引起窒息或腸內梗阻的風(fēng)險？[20]

　　3.如果患者可以用水輔助吞服，水量是多少？

　　4.服藥體驗怎么樣（比如味道、口感和余味）？[21][22]

　　對于A(yíng)NDAs申請，在進(jìn)行BE實(shí)驗時(shí)，應收集一些信息，如服藥體驗（可接受的味道，口感和余味），易于吞服——如果整片服用，并在申報資料中報告。

　　在NDA申請中，應評估藥物口腔吸收的可能性。藥物的口腔吸收可能取決于A(yíng)PI的溶解度和滲透性，在唾液中的穩定性（pH范圍為6.0~7.5），以及是否有首關(guān)代謝(firstpassmetabolism)。

　　可以在體外評估藥物在口腔環(huán)境中的穩定性。例如，適當的pH值、短時(shí)間內（例如<5分鐘）藥物釋放最低或降解很少，可能足以證明頰部環(huán)境中的短期穩定性。

　　A.關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）

　　咀嚼片的硬度、溶出度和崩解應在研發(fā)早期確立。FDA建議研究多個(gè)質(zhì)量屬性以表征咀嚼片并訂入質(zhì)量標準。應該避免只研究一個(gè)屬性。

　　對于向FDA提交的申請，應在3.2.P.2（藥品開(kāi)發(fā)）中提交研究信息。片劑硬度和咀嚼困難指數（見(jiàn)附錄I）應在3.2.P.3.4（關(guān)鍵步驟和中間體的控制）或3.2.P.5.1（質(zhì)量標準）中提供[23]。

　　FDA鼓勵已批準的和未申請的咀嚼片重新評估關(guān)鍵質(zhì)量屬性，并確保制訂適當的質(zhì)量標準。因為咀嚼困難（例如，對牙齒或義齒造成損壞或GI阻塞），FDA如果有理由確定市售的咀嚼片對公共衛生構成特殊風(fēng)險，將采取適當的行動(dòng)以降低風(fēng)險。

　　硬度

　　基于以往的申報資料和文獻，FDA建議將咀嚼片的硬度保持在較低水平（例如<12kp）。

　　在咀嚼之前短暫暴露于唾液中（約30秒）使片劑發(fā)生的顯著(zhù)崩解和/或硬度降低，則可以考慮較高的硬度（例如>12kp）。該項研究可以使用人類(lèi)志愿者，或者在體外使用1mL模擬唾液中暴露30秒（附錄Ⅱ）。

　　在其他情況下，申請人應評估擬定硬度，包括患者可以安全地咀嚼，而不會(huì )損傷牙齒、義齒或與咀嚼有關(guān)的其他不良反應。

　　除了評估硬度外，申請人還應評估暴露于人類(lèi)唾液前后的咀嚼難度指數（見(jiàn)附錄Ⅰ）。

　　崩解和溶出度

　　咀嚼片應符合與IR片劑相同的崩解和溶出度標準。

　　有些患者可能會(huì )整個(gè)吞咽，應使用完整的咀嚼片進(jìn)行體外溶出實(shí)驗。不推薦在進(jìn)行體外溶出度實(shí)驗之前對咀嚼片進(jìn)行破碎，因為迄今為止沒(méi)有文獻報道這種方法的有效性。這種方法也無(wú)法模擬不同患者的咀嚼方式。根據產(chǎn)品特點(diǎn)，可能需要進(jìn)行更多的溶出實(shí)驗[24]。

　　可以使用其他方法評價(jià)，只要能證明該方法等同或優(yōu)于現有的方法。

　　其他關(guān)鍵質(zhì)量屬性

　　其他CQAs的評估應使用FDA推薦的方法或使用已證明相當于或優(yōu)于現有的方法。

　　B.命名和說(shuō)明書(shū)

　　如前所述，USP收載了兩種咀嚼片：

　　（1）可以咀嚼，以易于服用；

　　（2）吞咽之前必須咀嚼和/或咬碎以避免窒息并確保活性成分的釋放[25]。

　　這兩種類(lèi)型的咀嚼片有不同的命名和說(shuō)明書(shū)信息。

　　格式“[DRUG]Tablets”用于可能咀嚼或整片吞下的咀嚼片。這些產(chǎn)品的說(shuō)明書(shū)和標簽還將包括一個(gè)聲明，說(shuō)明片劑可以咀嚼。

　　格式“[DRUG]ChewableTablets”用于必須咀嚼的片劑，并且沒(méi)有替代的給藥途徑。這些產(chǎn)品的說(shuō)明和標簽還將包括一個(gè)聲明，說(shuō)明片劑必須咀嚼。

　　為了防止患者完整吞咽“[DRUG]ChewableTablets”，強烈建議包裝標簽和紙箱標簽（如果適用）突出顯示如下：

　　“在吞咽前完全咀嚼或破碎藥片。”

　　如果空間足夠，建議以較小的突出顯示以下聲明，以加強咀嚼片劑的重要性：

　　“不要整個(gè)吞咽。”

　　此外，說(shuō)明書(shū)中應包括與上述聲明類(lèi)似的表述（處方要點(diǎn)；第2節劑量和用法，以及第17節患者咨詢(xún)信息）以及任何患者應知信息或“用藥指南”（如適用）中。