支持氯氮平聯(lián)用增效藥物（抗精神病藥、抗驚厥藥、抗抑郁藥等）的證據效力較弱，且研究所報告的療效均較微弱。

　　電休克治療（ECT）可能成為氯氮平難治性精神分裂癥短期治療的潛力之選。

　　重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）對精神分裂癥藥物難治性言語(yǔ)性幻聽(tīng)或有短期療效。

　　經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）耐受性良好，具有治療難治性言語(yǔ)性幻聽(tīng)的潛力。

　　心理社會(huì )干預有望改善精神分裂癥持續存在的陽(yáng)性癥狀及總體精神病理學(xué)狀況。

　　難治性精神分裂癥（TRS）患者占精神分裂癥患者總數的五分之一至三分之一。氯氮平被視為目前最有效的TRS治療藥物，但氯氮平足量足療程單藥治療對于40-70%的TRS患者同樣束手無(wú)策。

　　該研究由日本圣瑪麗安娜醫科大學(xué)的SeiyaMiyamoto博士等開(kāi)展。研究者回顧了大量針對氯氮平治療無(wú)應答或僅有部分應答精神分裂癥患者的臨床試驗，涉及多種藥物及非藥物的生物學(xué)治療手段。結果如下：

　　聯(lián)用第二種抗精神病藥

　　這是目前臨床實(shí)踐及研究中最常使用的治療策略。2012年的一項meta分析共納入了14項針對氯氮平增效治療的隨機對照研究（RCT），其中5項聯(lián)用利培酮，3項聯(lián)用阿立哌唑，其他6項則分別聯(lián)用氨磺必利、氯丙嗪、氟哌啶醇、匹莫齊特、舍吲哚及舒必利。結果提示，聯(lián)用第二種抗精神病藥在療效方面優(yōu)于聯(lián)用安慰劑，但效應值較小（0.239，P=0.028），耐受性相仿。另一項meta分析納入了5項氯氮平聯(lián)用利培酮的RCT，結果為陰性（效應值=0.14，P=0.89）。第三項納入了20項研究（14項隨機開(kāi)放研究，6項雙盲RCT）的meta分析結果同樣為陰性。

　　對于個(gè)別患者而言，氯氮平聯(lián)用第二種抗精神病藥或有效，但需密切監測副作用及臨床應答情況，而且哪些個(gè)體特征使用特定種類(lèi)的氯氮平增效治療可收到最好的治療效果，目前也不明了。

　　綜上，氯氮平聯(lián)用第二種抗精神病藥治療TRS的證據很有限，而且沒(méi)有哪一種優(yōu)于其他治療策略。

　　聯(lián)用抗驚厥藥

　　拉莫三嗪：一項納入了5項雙盲RCT、共161名患者的meta分析顯示，氯氮平聯(lián)合拉莫三嗪在改善精神病性癥狀（效應值=0.57，P<0.001）、陽(yáng)性癥狀（效應值=0.34，P=0.04）及陰性癥狀（效應值=0.43，P=0.008）方面均顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑。然而，近期除外一項高效應值及小樣本量研究的兩項meta分析得到的則是陰性結果。另外，Vay？soglu等開(kāi)展的研究結果同樣為陰性。

　　托吡酯：4項針對氯氮平聯(lián)合托吡酯的RCT結果存在沖突。針對其中3項研究的meta分析發(fā)現了傾向于托吡酯的趨勢（P=0.07），但在除外一項隨訪(fǎng)期較短（8周）的研究后，上述趨勢也消失了。Behdani等的研究同樣得到了陰性結果。

　　總體而言，針對氯氮平聯(lián)用拉莫三嗪或托吡酯，目前并無(wú)足夠支持性證據。

　　聯(lián)用抗抑郁藥

　　4項RCT對氯氮平聯(lián)用度洛西汀、氟西汀及米氮平治療TRS的療效進(jìn)行了探討。聯(lián)用度洛西汀（n=33）在改善陰性癥狀及總體精神病理學(xué)亞量表得分方面優(yōu)于安慰劑。另一項RCT（n=33）顯示，氯氮平聯(lián)用氟西汀無(wú)助于改善陽(yáng)性、陰性及抑郁癥狀。聯(lián)用米氮平的兩項研究異質(zhì)性很高。總體而言，氯氮平聯(lián)用抗抑郁藥治療TRS結論尚不明朗，研究結果并不一致。

　　聯(lián)用其他藥物

　　實(shí)驗性谷氨酸能藥物：涉及CX516、D-環(huán)絲氨酸、D-絲氨酸、甘氨酸及肌氨酸的7項雙盲RCT中，僅有CX516在改善總體癥狀嚴重度（效應值=1.35）及陰性癥狀嚴重度（效應值=1.43）方面顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑。然而，該研究樣本量很小（n=18），且陰性癥狀的相對改善似乎“得利”于安慰劑組的顯著(zhù)惡化，故上述研究結果應謹慎解讀。另一項雙盲RCT中，氯氮平聯(lián)用美金剛顯著(zhù)改善了受試者的陽(yáng)性及陰性癥狀。然而，該研究的樣本量同樣很小（n=21）。

　　雌激素：雌激素被認為具有潛在的抗精神病樣效應。近期一項針對女性TRS患者的規模較大（n=183）的研究顯示，在現有抗精神病治療基礎上聯(lián)用雌二醇經(jīng)皮貼劑（200μg）在改善總體癥狀嚴重度（效應值=0.31，P＜0.01）及陽(yáng)性癥狀嚴重度（效應值=0.44，P＜0.01）方面顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑。然而，雌激素應用于男性TRS患者的療效仍不清楚。

　　二十碳五烯酸（EPA）：一項RCT中，EPA在改善氯氮平治療患者的總體癥狀嚴重度方面優(yōu)于安慰劑。然而，近期的一項納入了7項RCT的meta分析的結果為陰性。

　　聯(lián)用電休克治療（ECT）

　　一項RCT（n=18）顯示，對于TRS患者，氯氮平聯(lián)用ECT優(yōu)于單純應用氯氮平或ECT。今年一項發(fā)表于《美國精神病學(xué)雜志》的RCT中，研究者使用癥狀減輕40%作為治療應答的標準。結果顯示，氯氮平聯(lián)用ECT的20名患者中有10人產(chǎn)生了應答，而在19名單純應用氯氮平治療的患者中，這一數字為0。這19名患者隨即接受了為期8周的ECT開(kāi)放治療試驗，其中47%的患者產(chǎn)生了應答。盡管上述研究的樣本量不大，但ECT仍有希望成為氯氮平難治性精神分裂癥患者的短期治療選擇。人們仍需開(kāi)展進(jìn)一步研究，以探討這一治療策略的長(cháng)期療效及其在維持期治療中的表現。

　　重復經(jīng)顱磁刺激（rTMS）

　　一項納入了10項RCT、357名精神分裂癥患者的meta分析中，相比于假刺激（shamtreatment）組，rTMS在中等程度上減少了患者的藥物難治性言語(yǔ)性幻聽(tīng)（VAH，效應值=0.45，P<0.001）。另一項納入了5項RCT的meta分析中，rTMS針對藥物難治性VAH的療效在隨訪(fǎng)1個(gè)月時(shí)即不再具有統計學(xué)意義（效應值=0.40，P=0.21）。因此，rTMS的療效持續時(shí)間可能在1個(gè)月以?xún)取＿@些研究中僅有一項（n=17）納入了TRS個(gè)體，在該項研究中，rTMS顯示出針對總體精神病理學(xué)狀況的改善效果，但在改善VAH嚴重度方面并不顯著(zhù)優(yōu)于假刺激組。

　　因此，人們仍需開(kāi)展樣本量更大的后續研究，以探討rTMS針對TRS尤其是氯氮平難治性TRS的療效。另外，rTMS單獨應用和聯(lián)合氯氮平，哪種治療方案療效更好也不明了。rTMS長(cháng)期療效的證據也很有限。

　　經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）

　　一項雙盲RCT評估了tDCS針對VAH及陰性癥狀嚴重度的療效，受試者為30名存在藥物難治性VAH的精神分裂癥患者，每天兩次治療，持續5天。治療結束時(shí)，tDCS治療組在減輕VAH方面顯著(zhù)優(yōu)于偽刺激組，且這一優(yōu)勢在治療1個(gè)月及3個(gè)月后仍得以維持。盡管沒(méi)有患者從VAH中完全康復，但有40%的受試者癥狀嚴重度下降了50%以上，所使用的測評工具為幻聽(tīng)評定量表（AuditoryHallucinationRatingScale）。另外，與偽刺激組相比，tDCS組PANSS總分同樣顯著(zhù)改善（效應值=0.98，P=0.01），陰性癥狀在治療后即刻減輕了12%（效應值=1.07，P=0.01）。同時(shí)，上述研究無(wú)嚴重副作用報告。

　　然而，近期的一項雙盲RCT所得到的結果為陰性。在本項研究中，tDCS的治療頻率為每天一次。因此，tDCS的治療劑量或許是影響其治療持續性幻聽(tīng)的臨床療效的重要變量。人們仍需開(kāi)展更多研究，以探討tDCS治療精神分裂癥難治性精神癥狀的療效。

　　心理社會(huì )干預

　　多項RCT及meta分析探討了認知行為治療（CBT）聯(lián)合抗精神病藥物治療的療效。一項對照研究顯示，與非特異性心理社會(huì )支持（友待，befriending）相比，聯(lián)合CBT可顯著(zhù)改善氯氮平難治性精神分裂癥患者的總體精神病理學(xué)狀況，且療效可持續6個(gè)月。然而，該研究樣本量較小，且未隨機化。近期一項納入了12項RCT的meta分析顯示，CBT可顯著(zhù)改善藥物難治性精神病門(mén)診患者的陽(yáng)性癥狀（效應值=0.47）及總體癥狀（效應值=0.52）。上述發(fā)現強調了心理社會(huì )干預對于精神分裂癥患者的重要意義。

　　結論

　　在緩解精神分裂癥患者的難治性癥狀方面，氯氮平治療基礎上的很多生物學(xué)治療方案均未展現出令人信服的療效，針對這種“超難治性精神分裂癥”（ultra-resistantschizophrenia）患者的治療仍是當今精神病學(xué)領(lǐng)域的一大挑戰。當氯氮平治療失敗時(shí)，ECT或可作為治療選擇；針對rTMS及tDCS的早期研究顯示上述治療手段針對精神分裂癥VAH和/或陰性癥狀的短期療效；心理社會(huì )干預同樣具有潛力。然而，我們仍需開(kāi)展更多更為確切的研究，以澄清上述治療手段對于TRS患者的療效。