替諾福韋酯(TDF)是目前慢性乙型肝炎(CHB)患者抗病毒治療的一線(xiàn)藥物之一，2008年被美國食品與藥物管理局(FDA)批準用于CHB治療，于2013年經(jīng)國家食品藥品監督管理總局(CFDA)批準用于CHB治療。今年5月20日，國家衛生和計劃生育委員會(huì )(衛生計生委)向社會(huì )公布了首批國家藥品價(jià)格談判結果，其中TDF降價(jià)67%，藥品價(jià)格的降低無(wú)疑提高了乙型肝炎(乙肝)患者用藥的可及性。今年10月，國家衛生計生委會(huì )同財政部聯(lián)合通知，要求各地在10月底前將國家談判藥品納入新農合報銷(xiāo)藥品目錄。隨著(zhù)各地逐步將TDF納入醫保目錄，TDF在CHB治療中使用率將大幅提高，廣大基層醫務(wù)工作者和CHB患者都迫切想了解TDF的療效、安全性和耐藥等情況。本文根據國內外近年研究證據資料，以及筆者臨床應用的初步體會(huì )，與大家分享。

　　TDF療效和安全性的總體評價(jià)

　　TDF的療效評價(jià)

　　TDF屬于強效高耐藥基因屏障藥物，被國際各大權威肝病指南推薦用于CHB抗病毒的一線(xiàn)治療。

　　TDF治療CHB初治患者

　　TDF治療CHB的一項大型全球多中心隊列研究，給予TDF或阿德福韋酯(ADV)治療48周的雙盲對照試驗結果顯示：TDF組病毒學(xué)應答率[乙肝病毒(HBV)DNA<400copies/ml]顯著(zhù)高于A(yíng)DV組患者；乙肝病毒e抗原（HBeAg)陰性患者中，TDF和ADV治療組病毒學(xué)應答率分別為93%和63%，HBeAg陽(yáng)性患者中兩組的病毒學(xué)應答率分別為76%和13%。以上兩組研究中ADV治療組患者在治療48周后換用TDF，與原TDF治療組患者一起納入長(cháng)期治療隊列，目前治療7年的數據提示：HBeAg陽(yáng)性和陰性患者病毒學(xué)應答率分別達到99.4%和99.3%；HBeAg陽(yáng)性患者中，HBeAg消失率為55%，HBeAg血清學(xué)轉換率為40%，甚至有12%的患者獲得乙肝病毒表面抗原(HBsAg)消失，10%的患者實(shí)現HBsAg血清學(xué)轉換。

　　中國TDF治療CHB患者III期臨床研究數據顯示，TDF治療96周，HBeAg陽(yáng)性患者組和HBeAg陰性患者組獲得病毒學(xué)應答率分別為92.2%和93.5%，HBeAg陽(yáng)性患者中，HBeAg消失率為35.9%，HBeAg血清學(xué)轉換率為31.1%。

　　TDF治療CHB經(jīng)治患者

　　多項研究結果顯示，TDF治療拉米夫定(LAM)耐藥的CHB患者療效與其治療CHB初治患者相似，包括LAM治療病毒學(xué)不完全應答者換用或加用ADV患者均有效，但是ADV耐藥患者可能會(huì )降低療效。

　　總之，TDF具有強效的抗HBV作用，對初治及LAM、替比夫定(LdT)、恩替卡韋(ETV)經(jīng)治的CHB患者均有良好療效，而且眾多循證醫學(xué)證據顯示，TDF在各類(lèi)CHB患者長(cháng)期治療中，隨訪(fǎng)8年的耐藥率為0%。筆者在臨床工作中先后用TDF治療者，包括初治、經(jīng)治患者，特別是個(gè)別多種核苷類(lèi)似物耐藥或療效欠佳病例、妊娠乙肝患者，均達到滿(mǎn)意的病毒學(xué)應答，也未發(fā)現有耐藥病例。

　　TDF治療的安全性

　　與TDF相關(guān)的不良事件主要有以下兩方面。

　　腎臟毒性

　　TDF主要引起腎臟近曲小管損傷，引起血清肌酐升高、血磷降低和范科尼綜合征等。然而，大規模的治療試驗和觀(guān)察研究報告中，患者腎毒性發(fā)生率均低于2%。

　　骨密度

　　骨密度降低在TDF治療人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)患者中有過(guò)報道，可能與血磷通過(guò)腎臟丟失增加有關(guān)。目前在TDF治療HBV單獨感染患者中，尚未發(fā)現對骨密度影響。TDF治療CHB患者7年研究中，從第4年開(kāi)始，每年通過(guò)掃描對骨密度進(jìn)行評估，結果顯示平均骨密度持續保持穩定。筆者治療過(guò)的有限病例，也未發(fā)現有任何不良反應。

　　TDF治療妊娠患者的安全性

　　TDF可有效降低慢性HBV感染妊娠女性的HBVDNA水平，預防HBV母嬰傳播。TDF被歐洲肝病研究學(xué)會(huì )推薦為HBV感染的妊娠女性的首選藥物，被FDA劃定為妊娠藥物分級的B級藥物。目前的研究尚未觀(guān)察到TDF對母親或胎兒造成不良結局，以及通過(guò)哺乳對嬰兒產(chǎn)生不利影響，但是TDF在妊娠期和哺乳期的安全性還需更大規模長(cháng)期、深入的研究。

　　TDF的臨床應用

　　TDF治療CHB初治患者

　　DF用于初治的CHB患者，可長(cháng)期有效地抑制HBVDNA，改善患者生化學(xué)和組織學(xué)指標，且安全性和耐受性良好，可作為符合CHB抗病毒治療適應證患者(包括HBeAg陽(yáng)性、HBeAg陰性和肝硬化)的一線(xiàn)治療方案之一。

　　下列患者可以考慮優(yōu)先選用TDF治療。1、對于一些不愿接受干擾素治療或存在干擾素治療禁忌證的患者。由于TDF較其他核苷類(lèi)藥物有較高的HBeAg和HBsAg消失率和轉換率，有望實(shí)現臨床治愈，達到停藥目標。2、無(wú)腎病的中老年患者。這部分患者CHB病程長(cháng)，肝纖維化程度較重，而且其中肝硬化患者較多，肝癌發(fā)生率高，這類(lèi)患者可優(yōu)先考慮應用TDF治療。3、對于將來(lái)有生育要求的患者(包括一胎、二胎)。TDF為妊娠藥物分級的B級藥物，而且目前在HBV和HIV妊娠期患者治療中，均未增加不良事件的發(fā)生，因此這類(lèi)患者選用TDF抗病毒治療后要求生育，可在充分的知情同意前提下繼續TDF抗病毒治療。

　　TDF治療CHB經(jīng)治患者

　　1、臨床1LAM、LdT、ETV經(jīng)治患者，特別是對上述藥多例不同類(lèi)型的CHB患物耐藥或應答不佳者，可優(yōu)先考慮換用TDF。

　　2、目前在接受LAM和ADV聯(lián)合治療的患者，可進(jìn)行一次全面病情評估，最好選用高敏感病毒學(xué)檢測方法，若病毒抑制不徹底的患者，可以考慮換用TDF；若病毒抑制徹底的患者，可以根據實(shí)際情況、藥物性?xún)r(jià)比以及患者意愿，酌情選擇是否換藥。

　　3、目前單用ADV治療的患者，對應答良好的患者可酌情換用TDF，但ADV應答不佳或治療失敗患者換用TDF需慎重，可優(yōu)先考慮換用ETV。

　　TDF臨床應用的注意事項

　　TDF經(jīng)過(guò)國家藥品價(jià)格談判后，藥品價(jià)格大幅降低67%，并將納入醫保目錄，且具有強效低耐藥度響。耐受性佳特點(diǎn)，在乙肝抗病毒治療藥物成員中，可稱(chēng)得上性?xún)r(jià)比較高的藥品之一。

　　但TDF尚不是十全十美的藥物，在臨床實(shí)踐中，仍需要臨床醫生嚴格掌握治療適應證，根據實(shí)際病情，選擇抗病毒治療藥物。例如，年輕的育齡女性患者還是首選干擾素治療；腎病患者或合并有可能導致腎功能異常疾病的患者，優(yōu)先考慮ETV。

　　TDF治療期間，除檢測乙肝相關(guān)指標外，還需檢測血肌酐、血磷與血乳酸等，如果患者有骨痛、關(guān)節肌肉酸痛等不適時(shí)，應隨時(shí)檢測骨密度等相關(guān)指標。

　　TDF在國外已上市8年，積累了大量的臨床數據，但TDF用于中國CHB患者時(shí)間尚短，臨床數據不多，在今后的臨床實(shí)踐中還需不斷積累療效、安全性、耐藥等方面的數據和經(jīng)驗。