昨天下午5點(diǎn)30分,2015年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎揭曉,我國科學(xué)家屠呦呦因“發(fā)現瘧疾新療法”獲獎,獨享一半獎金;愛(ài)爾蘭科學(xué)家William C. Campbell和日本科學(xué)家Satoshi ōmura,因“發(fā)現有關(guān)蛔蟲(chóng)寄生蟲(chóng)感染的新療法”,分享另外一半獎金。
此消息一出,屠呦呦的生平事跡和中西醫的大爭論,迅速席卷各大媒體。大家反而遺忘了主角青蒿素。青蒿素是用來(lái)治療瘧疾的,大家都知道了。
據世界衛生組織統計,“大約32億人,幾乎占半數世界人口,處于罹患瘧疾的危險之中。2013年,約有1.98億例瘧疾病例(不確定范圍為1.24億至2.83億),和估計58.4萬(wàn)例瘧疾死亡病例(不確定范圍為36.7萬(wàn)人至75.5萬(wàn)人)。”
瘧疾由一種叫作瘧原蟲(chóng)的寄生蟲(chóng)引起,通過(guò)受感染蚊子的叮咬傳播。
瘧原蟲(chóng)的生命周期從一只蚊子的叮咬引起的感染開(kāi)始。瘧原蟲(chóng)在人體內繁殖的過(guò)程是非常復雜的,有很多種形式。這里為了便于理解,不同階段的瘧原蟲(chóng)統一稱(chēng)為瘧原蟲(chóng)。
首先,瘧原蟲(chóng)通過(guò)蚊蟲(chóng)的叮咬體進(jìn)入血液,并隨血液進(jìn)入到
肝臟;感染
肝細胞,并在肝細胞內大量分裂,大量的瘧原蟲(chóng)撐破肝細胞,返回到血液中;接下來(lái),瘧原蟲(chóng)感染紅血細胞,并在紅細胞內大量分裂,突破紅細胞,進(jìn)入血液,感染其他健康紅細胞;當蚊蟲(chóng)叮咬患瘧疾的患者時(shí),攜帶有瘧原蟲(chóng)的紅細胞進(jìn)入蚊蟲(chóng)體內;瘧原蟲(chóng)進(jìn)入蚊蟲(chóng)體內之后,開(kāi)始“結婚生子,繁殖后代”。
人類(lèi)社會(huì )一直在與瘧疾做斗爭。其中,19世紀在南美洲金雞納樹(shù)皮中得到的奎寧,曾經(jīng)是治療瘧疾的特效藥; 二十世紀四十年代開(kāi)始出現奎寧仿制新藥,如氯喹、伯喹,它們也在挽救過(guò)過(guò)無(wú)數人的生命。 但是在20世紀60年代瘧原蟲(chóng)開(kāi)始出現抗藥性,常用的抗瘧藥--如氯喹、磺胺、奎寧等--喪失了效果, 以致于出現了無(wú)藥可醫的局面; 東南亞和非洲地區尤甚。
就在那個(gè)年代,現在眾說(shuō)紛紜的青蒿素項目在中國上馬了。并最終發(fā)現了青蒿素。
什么是青蒿素?
青蒿素是從植物黃花蒿莖葉中提取的有過(guò)氧基團的倍半萜內酯藥物。其對鼠瘧原蟲(chóng)紅內期超微結構的影響,主要是瘧原蟲(chóng)膜系結構的改變,該藥首先作用于食物泡膜、表膜、線(xiàn)粒體,內質(zhì)網(wǎng),此外對核內染色質(zhì)也有一定的影響。提示青蒿素的作用方式主要是干擾表膜-線(xiàn)粒體的功能。可能是青蒿素作用于食物泡膜,從而阻斷了營(yíng)養攝取的最早階段,使瘧原蟲(chóng)較快出現氨基酸饑餓,迅速形成自噬泡,并不斷排出蟲(chóng)體外,使瘧原蟲(chóng)損失大量胞漿而死亡。體外培養的惡性瘧原蟲(chóng)對氚標記的異亮氨酸的攝入情況也顯示其起始作用方式可能是抑制原蟲(chóng)蛋白合成。
青蒿素到底有多厲害,我們看看數據就知道了。
2004年5月,世衛組織推薦青蒿素為瘧疾的一線(xiàn)治療
藥物。著(zhù)名國際醫學(xué)期刊《柳葉刀》的統計表明,青蒿素復方藥物對惡性瘧疾的治愈率達到97%。諾獎評審委員會(huì )委員揚·安德森說(shuō),“得益于屠呦呦的研究,過(guò)去十年全球瘧疾死亡率下降了50%,感染率降低了40%。”
具有如此奇效的青蒿素,究竟是如何治療瘧疾的?
目前的研究表明,青蒿素幾乎可以殺死血液中的所有瘧原蟲(chóng),甚至可以影響到蚊蟲(chóng)體內瘧原蟲(chóng)的生長(cháng)。青蒿素治療瘧疾主要是通過(guò)干擾瘧原蟲(chóng)的表膜和線(xiàn)粒體的功能,達到瓦解瘧原蟲(chóng),治愈瘧疾的目的。盡管青蒿素起作用的具體分子機理還不明確,有研究認為,“可能是青蒿素作用于食物泡膜(瘧原蟲(chóng)進(jìn)食的方式,不是羊肉泡饃。包被瘧原蟲(chóng)的表膜,包裹食物之后內陷,進(jìn)入蟲(chóng)體),從而阻斷了營(yíng)養攝取的最早階段,使瘧原蟲(chóng)較快出現氨基酸饑餓,最終使瘧原蟲(chóng)損失大量胞漿而死亡。”如果你不理解這一過(guò)程,可以回想一下2003年安徽阜陽(yáng)的大頭娃娃事件,當時(shí)由于假奶粉,造成嬰兒
營(yíng)養不良,嬰兒細胞內組織液大量外滲,導致全身
水腫。
自從上個(gè)世紀70年代開(kāi)始,瘧疾的治療就如此依賴(lài)青蒿素。曾經(jīng)的特效藥奎寧的噩夢(mèng)并沒(méi)有遠去。現在已經(jīng)有很多的研究團隊在關(guān)注瘧原蟲(chóng)對青蒿素的抗藥性。讓人感到欣慰的是,目前實(shí)驗室的研究表明,青蒿素很難導致瘧原蟲(chóng)高水平的穩定抗性。但是,我們仍舊不能掉以輕心,因為有研究表明,隨著(zhù)時(shí)間的推移瘧原蟲(chóng)對青蒿素的敏感性(敏感性越高,治療效果越好)在下降。在1988到1999的十年間,惡性瘧原蟲(chóng)(P. falciparum)對青蒿素衍生物(藥效跟青蒿素類(lèi)似)青蒿琥酯的敏感性下降了3.3倍(如果下降超過(guò)10倍,我們可以認為瘧原蟲(chóng)對該藥物具有較高的抗性)。
為什么要關(guān)注這些?因為青蒿素在亞非的一些瘧疾重災區使用年限比較長(cháng),對當地的瘧疾產(chǎn)生了很大的選擇壓力,難免會(huì )在這些地區出現抗青蒿素的瘧疾。比如柬埔寨使用不同種類(lèi)、不同劑量的青蒿素及相關(guān)類(lèi)似物的時(shí)間長(cháng)達30年,與其他地區相比,該地區產(chǎn)生抗青蒿素的瘧原蟲(chóng)的可能性更大。實(shí)際上,幾年前在柬埔寨的西部地區以及泰國和緬甸,已經(jīng)有小部分區域出現了耐受青蒿素類(lèi)似物的瘧原蟲(chóng)。盡管這種耐藥性并不會(huì )導致青蒿素治療的徹底失敗,但它卻減緩了清除患者血液中惡性瘧原蟲(chóng)的速度。因此,奎寧的“噩夢(mèng)”不是沒(méi)有可能卷土重來(lái)。
鑒于以上情況,2005 年以來(lái), 世界衛生組織宣布改用青蒿素的聯(lián)合療法(即每種方案包括青蒿素類(lèi)化合物, 配以另1種化學(xué)藥物),并推薦多種聯(lián)合治療。希望通過(guò)聯(lián)合用藥,減緩瘧原蟲(chóng)產(chǎn)生青蒿素耐藥性的腳步。
與細菌的抗生素耐藥性一樣,瘧原蟲(chóng)的青蒿素耐藥性也是人類(lèi)必須面對的問(wèn)題。我還記得2011年世界衛生組織在世界衛生日提出了“抵御耐藥性——今天不采取行動(dòng),明天就無(wú)藥可用”的口號。“神藥”的使用掌握在人類(lèi)自己的手里,所以我們的命運也掌握在自己的手里。請大家合理用藥。