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50年等待 降糖藥“格華止”成糖尿病治療基石

2015-07-15 來(lái)源:健客網(wǎng)社區  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:山羊豆如今遍布世界各地,最初被當做牧草被美國政府引進(jìn),但人們發(fā)現它會(huì )使牲畜出現肺水腫、低血壓、麻痹等癥狀甚至死亡,原因是它富含胍類(lèi)化合物,一種含三個(gè)氮原子、堿性極強的小分子化合物,作為蛋白質(zhì)代謝的產(chǎn)物,它還存在于人的尿液中。

   當年二甲雙胍從胰島素和磺脲類(lèi)的陰影中脫穎而出經(jīng)歷了許多的困難。如今二甲雙胍已經(jīng)成為糖尿病治療的基石,而且也成為糖尿病新藥研發(fā)的參照基準,對新的口服降糖藥物的評價(jià)是確認其療效“不亞于二甲雙胍”。

  二甲雙胍是糖尿病治療的經(jīng)典藥物,但很少有人知道,這一藥物的來(lái)源是山羊豆。
 
  山羊豆如今遍布世界各地,最初被當做牧草被美國政府引進(jìn),但人們發(fā)現它會(huì )使牲畜出現肺水腫、低血壓、麻痹等癥狀甚至死亡,原因是它富含胍類(lèi)化合物,一種含三個(gè)氮原子、堿性極強的小分子化合物,作為蛋白質(zhì)代謝的產(chǎn)物,它還存在于人的尿液中。
 
  在上個(gè)世紀20年代,這種牧草引起德國科學(xué)家唐累特的注意。因為,山羊吃了這種牧草后產(chǎn)奶量會(huì )增高,但會(huì )發(fā)生嚴重低血糖,甚至死亡。受此啟發(fā),唐累特從山羊豆中提取出山羊豆堿,經(jīng)過(guò)研究發(fā)現它具有明顯的治療糖尿病的作用。山羊豆堿的精確結構是異戊烯胍,這就是二甲雙胍最早的雛形。
 
  1927年,法國發(fā)表的一些研究發(fā)現,給兔和狗注射較高劑量的山羊豆堿,能使他們出現類(lèi)似低血糖的癥狀,隨后進(jìn)行的人體試驗驗證了這一結論。但是,這并未讓山羊豆堿成為一款藥物,畢竟山羊豆堿容易引起低血糖,而低血糖的風(fēng)險太高,且本身,這一天然物質(zhì)不但能降糖,還具有嚴重的毒性,因此,科學(xué)家們只能著(zhù)手改造這一化合物,另辟蹊徑。
 
  胰島素風(fēng)靡,讓“雙胍”生不逢時(shí)
 
  在山羊豆堿不適宜作為藥物使用的情況下,科學(xué)家們以異戊烯胍為基礎,源源不斷地合成出一系列胍類(lèi)衍生物。尤其是雙胍類(lèi)化合物,其降糖潛能比胍類(lèi)更強,安全性也更好,而十烷雙胍被發(fā)現耐受性和療效更好,開(kāi)始應用于臨床。
 
  但是,當雙胍類(lèi)化合物還未推向市場(chǎng)之前,問(wèn)題就來(lái)了,雙胍類(lèi)化合物的微弱的光芒完全被同時(shí)代誕生的巨星——胰島素——吞沒(méi)了。胰島素是人體內惟一能降低血糖、促進(jìn)血糖利用的活性物質(zhì),糖尿病的病因在于胰島素分泌和(或)作用缺陷,因此使用藥物恢復胰島素水平,促進(jìn)糖類(lèi)代謝就成了糖尿病治療的根本。
 
  在胰島素發(fā)現的最初十幾年,人們一度天真地以為糖尿病問(wèn)題已經(jīng)完全解決。在這樣的潮流下,以二甲雙胍為代表的雙胍類(lèi)化合物只得繼續隱姓埋名。
 
  回首往事,糖尿病現代奠基人E.P.喬斯林在20世紀20年代的一句話(huà)能夠解釋二甲雙胍是多么得不走運:“隨著(zhù)飲食治療和胰島素的應用,現今糖尿病治療得到了明顯的改觀(guān),在這種情況下,要想評價(jià)其他任何一種新的治療手段的價(jià)值都極其困難。”
 
  “三個(gè)胍兄弟”的斗爭
 
  隨著(zhù)對胰島素的不斷研究,問(wèn)題也不斷顯現:嚴重低血糖發(fā)生率高、導致體重增加、使用不便等。
 
  第二次世界大戰期間,在研究磺胺類(lèi)藥物抗菌作用的同時(shí),人們發(fā)現它會(huì )引起意外低血糖,這開(kāi)創(chuàng )了磺脲類(lèi)口服降糖藥的先河,也重新激發(fā)了人們在更大范圍內研究糖尿病治療藥物的熱潮。
 
  來(lái)自法國的糖尿病學(xué)家讓·斯特恩被認為是發(fā)現二甲雙胍作用的關(guān)鍵人物,他首次進(jìn)行了二甲雙胍的人體研究,并給它取名為”Glucophage”(葡萄糖吞噬者,中文商品名“格華止”),一直沿用至今。
 
  1957年,斯特恩發(fā)表了關(guān)于二甲雙胍的研究論文,但是,幾乎同時(shí),關(guān)于二甲雙胍的兄弟苯乙雙胍、丁雙胍的研究論文同時(shí)發(fā)表。
 
  在施貴寶的支持下,二甲雙胍以“格華止”的商品名在法國上市,但是,在最初的競爭中,由于二甲雙胍的降糖作用較弱,與降糖作用強大的苯乙雙胍相比,幾乎沒(méi)有什么競爭力,其應用幾乎只限于法國,苯乙雙胍在60年代大出風(fēng)頭。
 
  但是,美國科學(xué)家逐漸發(fā)現苯乙雙胍導致乳酸酸中毒的風(fēng)險高,而這種并發(fā)癥死亡率較高。70年代末,苯乙雙胍幾乎完全退出了市場(chǎng),同屬于雙胍家族的二甲雙胍也受到波及,一度被建議退市,就這樣再次陷入被冷落和誤解的境地。
 
  對此,斯特恩沒(méi)有打退堂鼓,仍然堅持進(jìn)一步探索,隨后陸續進(jìn)行的研究發(fā)現,二甲雙胍與磺脲類(lèi)口服降糖藥具有完全不同的作用機制——由于分子結構不同,它不會(huì )抑制乳酸的釋放和氧化,導致的乳酸酸中毒發(fā)生率也遠遠低于它的兩個(gè)兄弟,只是當時(shí)這一顧慮被主觀(guān)夸大而已。
 
  施貴寶營(yíng)銷(xiāo)得法,格華止加入重磅俱樂(lè )部
 
  因為受苯乙雙胍乳酸酸中毒的影響,施貴寶打算讓格華止在美國上市的想法幾乎不可能。
 
  面對質(zhì)疑,施貴寶并沒(méi)有放棄,而是堅持進(jìn)行高風(fēng)險的臨床研究,這就是糖尿病歷史上著(zhù)名的“UKPDS研究”(英國糖尿病前瞻性研究),正如喬斯林所說(shuō),“每個(gè)成功藥物的背后,都有一個(gè)偉大的試驗”,最終幫助二甲雙胍走上了2型糖尿病治療的第一線(xiàn)。
 
  這項研究從1977年開(kāi)始到1997年結束,之后又隨訪(fǎng)10年,總共歷時(shí)30年,不僅是醫學(xué)史上耗時(shí)最長(cháng)的研究,也是糖尿病治療領(lǐng)域發(fā)展史上一個(gè)劃時(shí)代的里程碑,對糖尿病的防治規范和指南的制定具有極大的影響。在這個(gè)試驗中,二甲雙胍強化治療被首次證實(shí)在降低血糖的同時(shí)還具有心血管保護作用,這一效應在超重患者中尤為明顯。
 
  FDA看到了施貴寶的努力和決心后,在UKPDS研究的一些數據初步發(fā)布后,格華止的安全性得到了肯定。最終,格華止的控釋劑型于1994年12月29日獲得美國FDA的上市批準。
 
  格華止的意思就是“噬糖者”,上市后,為了盡快在專(zhuān)利過(guò)期之前取得足夠的回報,施貴寶的廣告足夠大膽:“對所有類(lèi)型的糖尿病有效”、“長(cháng)期使用無(wú)副作用”、“安全無(wú)毒”、“無(wú)血管損傷的危險”。這些字眼放在今天足以使人們對生產(chǎn)廠(chǎng)家的江湖位置產(chǎn)生強烈的懷疑,但在當時(shí),這些促銷(xiāo)宣傳確實(shí)經(jīng)受住了時(shí)間的考驗,人們漸漸認識到格華止“確實(shí)與磺脲類(lèi)完全不同”,“開(kāi)辟了糖尿病治療的一個(gè)新方向”。二甲雙胍的前景似乎不錯。
 
  隨著(zhù)UKPDS研究成果的發(fā)布,格華止的銷(xiāo)售額迅速上升。2001年,其銷(xiāo)售額達到創(chuàng )紀錄的27億美元,增幅達到了42%,處方量超過(guò)口服降糖藥總處方量的三分之一,成為當時(shí)口服降糖藥中的首選藥物。
 
  如今,二甲雙胍已經(jīng)成為糖尿病治療的基石,而且也成為糖尿病新藥研發(fā)的參照基準,對新的口服降糖藥物的評價(jià)是確認其療效“不亞于二甲雙胍”,雖然要做到這一點(diǎn)就猶如當年二甲雙胍從胰島素和磺脲類(lèi)的陰影中脫穎而出那么困難。
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