綠茶在我國的發(fā)展歷史非常悠久，是產(chǎn)區最遼闊、品種最豐富、產(chǎn)量最多、消費區域最廣的茶種[1]，中國有句老話(huà)叫做“食藥同源”，綠茶也不例外，一直以來(lái)，綠茶中的茶多酚都被認為能夠降低糖尿病和心血管疾病風(fēng)險[2-5]。

就在最近，一項發(fā)表于頂刊《SCIENCE》的轉化醫學(xué)子刊（影響因子17.2）上的研究再次說(shuō)明了：綠茶可以用于治療糖尿病！這一次，綠茶不再是依靠茶多酚來(lái)進(jìn)行“單兵作戰”，一種經(jīng)過(guò)改造的工程細胞在綠茶降糖的過(guò)程中起到了關(guān)鍵的作用。

綠茶化身細胞“指揮官”，降糖原來(lái)如此簡(jiǎn)單？！

10月24日，以華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、上海市調控生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗室、華東師范大學(xué)醫學(xué)合成生物學(xué)研究中心的葉海峰教授團隊領(lǐng)銜，聯(lián)合深圳市第二人民醫院(深圳大學(xué)第一附屬醫院)馴化器官醫學(xué)工程技術(shù)研究開(kāi)發(fā)中心牟麗莎研究員進(jìn)行的“綠茶降糖”研究以封面文章形式發(fā)表在國際著(zhù)名學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)·轉化醫學(xué)》上。

“綠茶作為一種受歡迎的飲品，已有2000多年的飲用歷史，但實(shí)際上，我們還是低估綠茶的藥用價(jià)值……”研究的第一作者葉海峰教授在文章中這樣寫(xiě)道。

當人體攝入綠茶后，其中富含的茶多酚會(huì )迅速代謝為小分子抗氧化劑原兒茶酸（PCA），在這項頗具轟動(dòng)性的研究中，葉海峰教授團隊將目光瞄準了PCA。據葉海峰教授介紹，PCA在這個(gè)過(guò)程中擔當了非常重要的角色——細胞的“指揮官”。

原兒茶酸控制開(kāi)關(guān)（PCASwitch）設計原理示意圖

眾所周知，糖尿病最主要的病理機制就是胰島β細胞損傷帶來(lái)的胰島素分泌功能喪失，而β細胞的損傷一旦發(fā)生，便幾乎不可逆轉。換言之，如果能夠有一種細胞，代替受損的β細胞來(lái)分泌胰島素，糖尿病患者胰島素分泌不足、血糖難以控制的問(wèn)題也就迎刃而解了！葉海峰教授團隊正是基于這一理念，設計了一種智能化工程細胞。

我們通過(guò)基因編輯，將一段能夠表達PCA受體的基因整合到細胞內，這一段基因所表達的受體，在受到PCA調控時(shí)，能夠‘命令’工程細胞合成、分泌胰島素，從而解決糖尿病人胰島素分泌不足的問(wèn)題。

微膠囊包裹的智能工程化細胞

在這項研究中，研究團隊主要來(lái)發(fā)了兩種可以識別PCA的細胞開(kāi)關(guān)，分別為PCAon1.0和PCAon2.0，這種智能化細胞通過(guò)腹腔注射的方式移植進(jìn)入已經(jīng)設計好的糖尿病生物模型（宿主）中，只要宿主攝入PCA達到一定濃度，細胞上的“開(kāi)關(guān)”就會(huì )啟動(dòng)，隨后細胞將開(kāi)始分泌胰島素，這些胰島素將通過(guò)腹腔靜脈進(jìn)入血液，參與血糖的代謝過(guò)程。

研究并非一帆風(fēng)順，起初的1.0版本，智能化細胞對PCA的靈敏程度低，必須通過(guò)靜脈輸注才能開(kāi)啟細胞分泌胰島素的開(kāi)關(guān)，口服PCA并不能達到治療的目的。

為了改進(jìn)口服PCA不能調控細胞產(chǎn)生胰島素的缺點(diǎn)，葉海峰教授團隊使用了使用不動(dòng)桿菌屬ADP1菌株[6]的已知PCA轉運蛋白（PcaK）將PCA泵入到智能化工程細胞中，這就是升級版的PCA開(kāi)關(guān)系統,通過(guò)這一系統，智能化細胞終于實(shí)現了對PCA的靈敏識別——能夠通過(guò)口服原兒茶酸的方式來(lái)打開(kāi)細胞生產(chǎn)胰島素的開(kāi)關(guān)。

按需定制，智能化不是浪得虛名！

除了能夠刺激智能化細胞合成、分泌胰島素，PCA還有另一重作用，那就是通過(guò)濃度改變來(lái)調節胰島素的合成劑量。

目前，智能化工程細胞已經(jīng)在非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物的糖尿病模型中開(kāi)始實(shí)驗性應用，負責這一模塊的正是深圳市第二人民醫院(深圳大學(xué)第一附屬醫院)馴化器官醫學(xué)工程技術(shù)研究開(kāi)發(fā)中心的牟麗莎研究員。

不同糖尿病患者需要的胰島素量并不相同，因此，在實(shí)驗中我們非常關(guān)注智能化細胞的分泌功能是否對PCA具有濃度依賴(lài)性。

牟麗莎研究員向“醫學(xué)界”介紹了研究的另一項發(fā)現：“目前在小鼠模型和靈長(cháng)類(lèi)（食蟹猴）模型中，都觀(guān)察到PCA濃度越高，智能化細胞分泌胰島素越多的現象。”

研究人員由此推斷，通過(guò)控制PCA的濃度，能夠實(shí)現智能化細胞分泌胰島素的精準控制，也就是說(shuō)，的確能夠按照患者的個(gè)體化需要來(lái)定制細胞分泌胰島素的量，實(shí)現糖尿病的個(gè)體化干預。但目前階段，研究人員尚未確定PCA濃度和胰島素分泌量之間的精確對應關(guān)系，據葉海峰教授介紹，這也是團隊下一階段的研究目標之一。

PCA控制開(kāi)關(guān)調控胰島素或GLP-1表達治療1型和2型糖尿病猴

前景大好，但技術(shù)難點(diǎn)仍然很多……

既能夠從根本上解決胰島素分泌問(wèn)題，又能夠按需定制，這種療法離進(jìn)入臨床還遠嗎？這可能是廣大糖尿病患者和內分泌醫生最關(guān)心的問(wèn)題，“醫學(xué)界”也帶著(zhù)這個(gè)問(wèn)題請教了兩位研究者。

“細胞的療法被認為是現代醫學(xué)的下一個(gè)前沿領(lǐng)域，但是由于缺乏安全且可以嚴格控制的遙控誘導劑，目前許多有前途的技術(shù)向臨床的應用受到了限制。”葉海峰教授如是說(shuō)。

雖然目前已有眾多細胞療法已經(jīng)投入使用，如針對癌癥的Car-T療法、針對血液系統腫瘤的干細胞移植等，但醫學(xué)上對于細胞療法的使用依然相當謹慎和保守。

牟麗莎研究員一直致力于糖尿病動(dòng)物模型的開(kāi)發(fā)和胰島異種移植的研究，她也提到，雖然工程細胞在非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物和小鼠中都表現出較為突出的治療效果，但距離用于糖尿病患者的臨床實(shí)踐，還有許多技術(shù)難關(guān)需要攻克。

“一方面是細胞的制備方面，目前一直使用的是人源性的HEK-293T細胞進(jìn)行開(kāi)關(guān)植入，在眾多干細胞中，這種細胞是比較容易操作的細胞，而其它類(lèi)型的細胞是否也能成功植入，還有待進(jìn)一步嘗試和驗證。”據葉海峰教授介紹，下一步他們將嘗試使用源于宿主的間充質(zhì)干細胞來(lái)制造工程細胞，以期最大程度地降低宿主抗移植物反應（俗稱(chēng)排異反應）的發(fā)生風(fēng)險。

除此之外，還有細胞儲存、運輸、移植等技術(shù)問(wèn)題，有待進(jìn)一步的研究和探討，而由于動(dòng)物實(shí)驗和實(shí)際的人體操作存在一定的差異，目前仍然不能預測這項療法何時(shí)能夠真正地走入臨床、用于治療。