2019年國際乳腺癌重量級學術活動的“收官之作”——第42屆圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）于12月10日-14日在美國盛大舉行。在本次會議中，來自Dana-Farber癌癥研究所的NancyU.Lin教授對HER2陽性乳腺癌腦轉移系統(tǒng)治療的現狀及進展做了精彩匯報！
乳腺癌患者腦轉移發(fā)生率居高不下
在臨床診療中，乳腺癌腦轉移很常見，約有50%的HER2+轉移性乳腺癌（MBC）、25%-50%轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）、10%-15%雌激素受體（ER）陽性MBC會發(fā)生腦轉移。盡管乳腺癌的輔助治療有了很大的進步，但中樞神經系統(tǒng)（CNS）轉移的發(fā)生率仍居高不下。對于HER2+的乳腺癌患者來說，隨著抗HER2靶向藥的不斷問世，這部分患者的治療效果明顯改善，生存期得以延長，但腦轉移的發(fā)生率也隨之升高。
乳腺癌腦轉移發(fā)生率升高趨勢
因此，在HER2+乳腺癌患者的診療過程中，我們不能忽視CNS的發(fā)生。預防及控制CNS的發(fā)生主要可以從兩個方面入手，在輔助治療中加入預防治療藥物和在晚期轉移性乳腺癌中進行預防及針對性治療。
HER2+乳腺癌腦轉移的治療現狀
對于乳腺癌腦轉移患者，全腦放療（WBRT）及立體定向放射外科治療（SRS）是常用有效的治療手段，但后續(xù)缺乏有效的維持藥物。
目前針對HER2+乳腺癌腦轉移的治療靶向藥物主要有拉帕替尼、來那替尼（Neratinib）、Tucatinib、曲妥珠單抗及T-DM1。拉帕替尼作為單一治療藥物作用不佳，CNS客觀緩解率（ORR）只有6%。拉帕替尼+卡培他濱聯(lián)合治療已有多個臨床試驗證實其有效性，在預先接受過放療的病人中，CNS的ORR約為20%-38%；其中2013年發(fā)表于《柳葉刀腫瘤》的一項研究顯示在未接受放療的HER2+乳腺癌腦轉移病人中，拉帕替尼+卡培他濱治療的CNSORR可達66%。
拉帕替尼+卡培他濱聯(lián)合治療HER2+乳腺癌腦轉移療效匯總
TBCRC022臨床試驗
一項TBCRC022研究探討了來那替尼聯(lián)合化療治療HER2+乳腺癌腦轉移的有效性和安全性。該II期非隨機、非盲、三組平行研究入組患者49例，其中37例之前未接受過拉帕替尼治療（3A組），12例接受過拉帕替尼治療（3B組）。
結果顯示，3A組、3B組的CNSORR分別為49%、33%，中位無進展生存（PFS）分別為5.5個月和3.1個月，中位總生存（OS）分別為13.3個月和15.1個月。該研究結果表明，來那替尼＋卡培他濱對于難治性HER2+乳腺癌腦轉移患者有效。
TBCRC022研究結果
HER2CLIMB臨床試驗
Tucatinib是近年來HER2治療領域令人關注的一個藥物。Tucatinib是高選擇性口服小分子激酶抑制劑，耐受性良好。一項關于“Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗”治療HER2+乳腺癌腦轉移的I期試驗結果顯示出較好的抗腫瘤活性，患者的CNSORR為42%，而且毒性反應也較低。
HER2CLIMB研究是一項隨機、雙盲臨床試驗，旨在評估Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗治療HER2+轉移性乳腺癌患者的療效和安全性。入組患者按2:1隨機分到Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗聯(lián)合用藥組與卡培他濱+曲妥珠單抗+安慰劑（Pbo）方案組。所有入組患者先前接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1治療，約47%的患者存在腦轉移。
研究結果發(fā)現，Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗組和卡培他濱+曲妥珠單抗+安慰劑組患者的1年PFS率分別為33%和12%，兩組的中位PFS分別為7.8個月和5.6個月，Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗方案表現出更優(yōu)的療效（HR=0.54，95%CI0.42-0.71，p<0.00001）。
HER2CLIMB研究結果
重要的是，在亞組分析中，對于腦轉移患者，接受Tucatinib+卡培他濱+曲妥珠單抗聯(lián)合用藥也明顯降低了患者的疾病進展或死亡風險。Tucatinib已被FDA授予治療乳腺癌腦轉移患者的孤兒藥資格。
正在開展的治療相關研究
其他研究包括正在進行的PATRICIAII期臨床試驗，該試驗將CDK4/6抑制劑哌柏西利與高劑量曲妥珠單抗聯(lián)合用于HER2+乳腺癌腦轉移患者的治療。
另外，先前的基礎研究顯示T-DM1更夠延長CNS移植瘤小鼠的生存；一項I期臨床試驗顯示Tucatinib+T-DM1可改善乳腺癌腦轉移患者的生存，CNSORR為36%；最近發(fā)起的HER2CLIMB-02臨床試驗也旨在驗證T-DM1±Tucatinib在乳腺癌腦轉移患者中的治療有效性。
而另一項TBCRC022（cohort4）也在探索來那替尼+T-DM1治療HER2+乳腺癌腦轉移患者的有效性及安全性。
乳腺癌腦轉移的預防治療
我們都知道，阿來替尼可預防ALK+非小細胞肺癌（NSCLC）患者腦轉移的發(fā)生，目前預防乳腺癌腦轉移的相關臨床研究也在開展，一部分試驗也取得了一定的預防效果。
乳腺癌腦轉移預防治療相關的研究匯總
總結及展望
1.抗HER2相關的靶向藥物如拉帕替尼、來那替尼、Tucatinib、曲妥珠單抗單藥或與化療組合的治療方案在治療HER2+乳腺癌腦轉移取得一定的成功，但療效還有進一步提升的空間。
2.目前，CNS預防治療相關臨床試驗得到的數據缺乏強有力的證據支持，能夠有效穿透血腦屏障的藥物是提高腦轉移治療效果的關鍵。
3.在未來藥物研發(fā)方面，優(yōu)化增強HER2抗體透過血腦屏障的能力對控制CNS十分重要，有效的利用臨床前模型來更好的指導藥物治療。
4.在臨床試驗設計方面，希望能納入更多的新發(fā)或進展的腦轉移患者，嚴格評估這部分患者的生存預后，新的靶向藥物的聯(lián)合應用可能會給CNS患者帶來更多獲益。
1．治療女性復發(fā)轉移乳腺癌。 2．用作乳腺癌手術后轉移的輔助治療，預防復發(fā)。
健客價： ￥69對絕經后早期乳腺癌患者的輔助治療，此類患者雌激素或孕激素受體陽性。 對已經接受他莫昔芬輔助治療5年的、絕經后早期乳腺癌患者的輔助治療，此類患者雌激素或孕激素受體陽性。 治療絕經后、雌激素受體陽性孕激素受體陽性或受體狀態(tài)不明的晚期乳腺癌患者，這些患者應為自然絕經或人工誘導絕經。
健客價： ￥82枸櫞酸他莫昔芬片：1．治療女性復發(fā)轉移乳腺癌。 2．用作乳腺癌手術后轉移的輔助治療，預防復發(fā)。
健客價： ￥498來曲唑片(芙瑞)：對絕經后早期乳腺癌患者的輔助治療，此類患者雌激素或孕激素受體陽性。 對已經接受他莫昔芬輔助治療5年的、絕經后早期乳腺癌患者的輔助治療，此類患者雌激素或孕激素受體陽性。 治療絕經后、雌激素受體陽性孕激素受體陽性或受體狀態(tài)不明的晚期乳腺癌患者，這些患者應為自然絕經或人工誘導絕經。 益生菌駝乳粉：尚不明確。
健客價： ￥530絕經后婦女雌激素受體陽性或不詳的轉移性乳腺癌。
健客價： ￥43.8適用于絕經后婦女的晚期乳腺癌的治療。對雌激素受體陰性的病人，若其對他莫昔芬呈現陽性的臨床反應，可考慮使用本品。 適用于絕經后婦女雌激素受體陽性的早期乳腺癌的輔助治療。
健客價： ￥140絕經后婦女雌激素受體陽性或不詳的轉移性乳腺癌。
健客價： ￥58適用于絕經后婦女的晚期乳腺癌的治療。適用于絕經后婦女激素受體陽性的早期乳腺癌的輔助治療。適用于曾接受2到3年他莫昔芬輔助治療的絕經后婦女激素受體陽性的早期乳腺癌的輔助治療等。
健客價： ￥488用于治療某些抗生素難以控制的病毒性或霉菌性細胞內感染（如帶狀皰疹，流行性乙型腦炎，白色念珠菌感染，病毒性心肌炎等）；對惡性腫瘤可作為輔助治療劑（主要用于肺癌，鼻咽癌，乳腺癌，骨肉瘤等）；免疫缺陷病等。
健客價： ￥10適用于以他莫昔芬治療后病情進展的絕經后晚期乳腺癌患者。
健客價： ￥951、各型急性白血病，特別是急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓病。2、頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑病。3、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。
健客價： ￥130絕經后婦女雌激素受體陽性/或不詳的轉移性乳腺癌。
健客價： ￥2651. 適用于經他莫昔芬及其它抗雌激素療法仍不能控制的絕經后婦女的晚期乳腺癌。 2. 絕經后婦女雌激素陽性的早期乳腺癌的輔助治療。 3. 對雌激素受體陰性的病人，若對他莫昔芬呈現陽性的臨床反應，可考慮使用本品。
健客價： ￥105扶正固本，活血消癥。適用于正氣虛弱，瘀血阻滯，原發(fā)性肝癌不宜手術和化療者輔助治療用藥，有改善肝區(qū)疼痛、腹脹、乏力等癥狀的作用。在標準的化學藥品抗癌治療的基礎上，可用于肺癌、胃腸癌、乳腺癌所致的神疲乏力、少氣懶言、脘腹疼痛或脹悶、納谷少馨、大便干結或溏泄、或氣促、咳嗽、多痰、面色晄白、胸脅不適等癥，改善患者生活質量。
健客價： ￥113本品適用于敏感細菌所引起的下列輕、中度感染： 呼吸系統(tǒng)感染：急性支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、彌漫性支氣管炎、支氣管擴張合并感染、肺炎、咽喉炎、扁桃體炎（扁桃體周圍膿腫）。 泌尿系統(tǒng)感染：腎盂腎炎、復雜性尿路感染等； 生殖系統(tǒng)感染：急性前列腺炎、急性附睪炎、宮腔感染、子宮附件炎、盆腔炎（疑有厭氧菌感染時可合用甲硝唑）； 皮膚軟組織感染：傳染性膿皰病、蜂窩組織炎、淋巴管（結）
健客價： ￥3本品適用于敏感細菌所引起的下列輕、中度感染： 1.呼吸系統(tǒng)感染：急性竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎； 2.泌尿系統(tǒng)感染：急性腎盂腎炎、復雜性尿路感染等； 3.生殖系統(tǒng)感染：前列腺炎、附睪炎、宮腔感染、子宮附件炎、盆腔炎（疑有厭氧菌感染時可合用甲硝唑）； 4.皮膚軟組織感染：傳染性膿皰病、蜂窩組織炎、淋巴管（結）炎、皮下膿腫、肛周膿腫等； 5.腸道感染：細菌性痢疾、感染性腸
健客價： ￥41.5主要用于治療晚期乳腺癌和晚期子宮內膜癌，對腎癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定療效。并可改善晚期腫瘤患者的食欲和惡病質。
健客價： ￥72主要用于治療晚期乳腺癌和晚期子宮內膜癌，對腎癌、前列腺癌和卵巢癌也有一定療效。并可改善晚期腫瘤患者的食欲和惡病質。
健客價： ￥111主要治療消化道腫瘤，對胃癌、結腸癌、直腸癌有一定療效。也可用于治療乳腺癌、支氣管肺癌和肝癌等。還可用于膀胱癌、前列腺癌、腎癌等。
健客價： ￥42用于結腸癌輔助化療、結直腸癌、乳腺癌聯(lián)合化療、乳腺癌單藥化療、胃癌。(詳見內包裝說明書)
健客價： ￥220結腸癌輔助化療：卡培他濱適用于 Dukes’C 期、原發(fā)腫瘤根治術后、適于接受氟嘧啶類藥物單獨治療的結腸癌患者的單藥輔助治療。其治療的無病生存期（DFS）不亞于5－氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)合方案(5-FU/LV) ?？ㄅ嗨麨I單藥或與其他藥物聯(lián)合化療均不能延長總生存期（OS），但已有試驗數據表明在聯(lián)合化療方案中卡培他濱可較 5-FU/LV 改善無病生存期。醫(yī)師在開具處方使用卡培他濱單藥對 Dukes
健客價： ￥1051．各型急性白血病，特別是急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓病； 2．頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑?。?3．乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。
健客價： ￥96本品適用于敏感細菌引起的下列輕重感染： 1、呼吸系統(tǒng)感染：急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、彌漫性細支氣管炎、支氣管擴張合； 2、并感染、肺炎、扁桃體炎（扁桃體周圍膿腫）； 3、泌尿系統(tǒng)感染：腎盂腎炎、復雜性尿路感染等； 4、生殖系統(tǒng)感染：急性前列腺炎、急性副睪炎、宮腔感染、子宮附件炎、盆腔炎（疑有厭氧菌感染時可合用甲硝唑）； 5、皮膚軟組織感染：傳染性膿皰病、蜂窩組織炎、淋巴管（
健客價： ￥101.內分泌系統(tǒng)疾?。好谌樗匾蕾囆栽陆浿芷谖蓙y和不育癥（伴隨高或正常泌乳素血癥）、閉經（伴有或不伴泌乳）、月經過少、黃體功能不足和藥物誘導的高泌乳激素癥（抗精神病藥物和高血壓治療藥物）。 2.非催乳素依賴性不育癥：多囊性卵巢綜合癥與抗雌激素聯(lián)合運用（如：氯底酚胺）治療無排卵癥。 3.高泌乳素瘤：垂體小腺瘤的保守治療，在手術前抑制腺瘤生長或減少腺瘤的體積，使切除容易進行；術后可用于降低仍然較高的泌乳素
健客價： ￥89.5
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