CLEOPATRA研究結果驚艷，妥妥雙靶折桂一線(xiàn)抗HER2地位

IanKrop教授：CLEOPATRA研究旨在探索HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌的一線(xiàn)治療，評估曲妥珠單抗聯(lián)合化療的基礎上，再聯(lián)合帕妥珠單抗的治療效果。研究結果非常鼓舞人心，充分證實(shí)了妥妥雙靶聯(lián)合方案可以進(jìn)一步提高療效，且隨著(zhù)隨訪(fǎng)時(shí)間的延長(cháng)，帕妥珠單抗聯(lián)合治療組的優(yōu)勢更為顯著(zhù)——總生存時(shí)間（OS）、無(wú)進(jìn)展生存（PFS）顯著(zhù)延長(cháng)，客觀(guān)緩解率（ORR）明顯提高。CLEOPATRA研究結果毋庸置疑地指出對于HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌患者，紫杉類(lèi)聯(lián)合曲妥珠單抗、帕妥珠單抗方案是目前療效最優(yōu)的治療方案。

潘躍銀教授：正如IanKrop教授所言，在2019年ASCO會(huì )議上最新公布的CLEOPATRA臨床研究的mOS達到了驚人的57.1個(gè)月，這是一個(gè)相當長(cháng)的OS數據。既往經(jīng)驗認為HER2陽(yáng)性乳腺癌的結局非常差，而CLEOPATRA研究所帶來(lái)的OS數據已經(jīng)超越了其他很多類(lèi)型的腫瘤，甚至超越了HR受體陽(yáng)性的乳腺癌，因為HR陽(yáng)性乳腺癌目前公布的最好的總生存的數據來(lái)自SWOG-0226研究，其mOS也僅為49.8個(gè)月。因此可以說(shuō)，HER2陽(yáng)性乳腺癌的結局因為靶向治療的進(jìn)步發(fā)生了明顯的改變。

PUFFIN中國橋接研究為中國患者帶來(lái)更多信心

潘躍銀教授：PH聯(lián)合治療組總生存達到57.1個(gè)月的CLEOPATRA臨床研究，其入組人群主要是西方人群，中國人群的入組病例相對較少，因而研究者在中國開(kāi)展了橋接研究，即PUFFIN研究。PUFFIN研究設計與CLEOPATRA研究一致，均為隨機對照雙盲Ⅲ期臨床研究，比較雙靶聯(lián)合化療與單靶聯(lián)合化療一線(xiàn)治療晚期乳腺癌的療效，主要終點(diǎn)為PFS。

在2019年ASCO會(huì )議上，該項研究結果公布。此項研究入組243例患者，PFS由單靶組12.4個(gè)月延長(cháng)到雙靶組14.5個(gè)月，絕對獲益為2.1個(gè)月，HR為0.69，即疾病進(jìn)展風(fēng)險下降了31%；ORR從69.1%上升到79%，提高了10個(gè)百分點(diǎn)，目前PUFFIN研究的總生存數據還未成熟，我們還需要等待。

從安全性角度而言，PUFFIN研究結果驗證了CLEOPATRA研究的安全性，并沒(méi)有觀(guān)察到新增的無(wú)法預期的毒性。從此項研究可以看出，對于中國人群，雙靶聯(lián)合化療的優(yōu)勢非常明顯，同時(shí)安全可控，說(shuō)明在中國人群中也可以考慮推行雙靶聯(lián)合化療的治療模式。

HER2晚期乳腺癌二線(xiàn)抗HER2治療，T-DM1是國際標準

IanKrop教授：T-DM1是第一個(gè)抗體偶聯(lián)藥物，即將化療藥物和靶向治療進(jìn)行偶聯(lián)，使得化療藥物可以精準進(jìn)入腫瘤組織，進(jìn)而減輕毒副作用，避免對正常組織的損傷。早期的研究證實(shí)了T-DM1在HER2陽(yáng)性的腫瘤中具有非常好的療效，且毒性反應小。EMILIA研究入組了經(jīng)治HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌患者，隨機分配入T-DM1或標準拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療組。

研究結果顯示，T-DM1相比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱可以顯著(zhù)改善PFS，同時(shí)觀(guān)察到顯著(zhù)OS獲益。此外，在安全性上，T-DM1也明顯優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療，且T-DM1引起的毒副反應，臨床意義較小，主要表現為中性粒細胞減少和轉氨酶升高，但胃腸道副作用和脫發(fā)等不良反應非常輕。基于EMILIA研究和其他研究結果可知，T-DM1治療方案高效低毒，且患者在治療過(guò)程中生活質(zhì)量非常好，應該推薦作為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌二線(xiàn)治療。

張劍教授：T-DM1在EMILIA研究的二線(xiàn)治療，以及TH3RESA研究的后線(xiàn)治療中，都取得了很好的療效，我們非常期待這一藥物能夠在中國早日上市。關(guān)于T-DM1的毒副反應，中西方可能存在一定差異。剛剛IanKrop教授提到的血象方面的異常，我們關(guān)注到國內發(fā)生血小板減少的概率稍微高一點(diǎn)，目前國內正在開(kāi)展關(guān)于此類(lèi)毒副反應如何管理的共識。期望在共識指導下，可能對血小板減少之后的藥物劑量等進(jìn)行調整，并在東亞人群中進(jìn)行更嚴密的監管，將會(huì )為T(mén)-DM1使用提供更多依據。

潘躍銀教授：從藥物可及性的角度而言，目前T-DM1在國內還不可及。目前國內對于HER2陽(yáng)性患者的二線(xiàn)治療，有三種方式可供選擇：第一，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱；第二，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱；第三，在兩種藥物均不可及的地區，可以考慮曲妥珠單抗（赫賽汀）的跨線(xiàn)治療。

三線(xiàn)及后線(xiàn)HER+晚期乳腺癌仍需持續抗HER2治療

歐陽(yáng)取長(cháng)教授：由于缺乏大型臨床研究結果指導，對于HER2陽(yáng)性乳腺癌二線(xiàn)以后治療在臨床上較為棘手。就個(gè)人臨床經(jīng)驗而言，需關(guān)注以下幾點(diǎn)：第一，在HER2陽(yáng)性乳腺癌中HER2是驅動(dòng)因素，因此二線(xiàn)以后的持續抗HER2治療非常重要，不論采取何種方法均要進(jìn)行持續抗HER2治療，并值得進(jìn)一步探索。

現有一些臨床研究進(jìn)行小樣本量的探索，如T-DM1作為二線(xiàn)以后的治療，研究結果顯示能夠改善患者的PFS和OS。此外，亦有一些帕妥珠單抗跨線(xiàn)治療的臨床研究在進(jìn)行中。第二，仍需繼續研究或探索抗HER2治療的耐藥機制，如曲妥珠單抗的耐藥機制。只有在進(jìn)一步了解耐藥機制的基礎上，才能尋找到新的治療方法。第三，借助基因檢測，在抗HER2治療的基礎上聯(lián)合如抗血管生成治療等方法。

HER2陽(yáng)性乳腺癌的未來(lái)，從“挑戰治愈”到“走向治愈”

張劍教授：實(shí)際上，對于晚期乳腺癌的“治愈”問(wèn)題仍存在爭議。我們經(jīng)常提及兩個(gè)詞，一是“爭取治愈”，二是“達到治愈”。根據治愈的定義，從臨床醫生角度而言，是希望患者身上可見(jiàn)病灶全部消失，同時(shí)維持時(shí)間相對較長(cháng)。而世界衛生組織（WHO）等一些組織認為，如果腫瘤處在無(wú)進(jìn)展狀態(tài)，能夠長(cháng)期進(jìn)行慢性病管理，其實(shí)也是一種“治愈”的狀態(tài)。

事實(shí)上，二者并不矛盾，如果最后患者沒(méi)有死于癌癥而死于其他慢性病或自然壽命，我們認為這也是一種“治愈”的狀態(tài)。就剛才提及的CLEOPATRA研究，在8年隨訪(fǎng)的OS上達到相當高的高度，在這些患者當中仍有很大一部分在接受曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的維持治療，絕大多數生活狀態(tài)不錯，我們可以認為這些患者在一定程度上達到WHO定義的治愈標準，這是HER2陽(yáng)性患者的一個(gè)重要進(jìn)展。

歐陽(yáng)取長(cháng)教授：這是一個(gè)理念的轉變，既往認為轉移性乳腺癌是一個(gè)不可治愈性的疾病；而目前對于HER2陽(yáng)性乳腺癌和HR陽(yáng)性乳腺癌而言，隨著(zhù)新的藥物不斷問(wèn)世，癌癥得以長(cháng)期控制，患者生存期也越來(lái)越長(cháng)，為患者爭取到了更多的治愈希望。

潘躍銀教授：討論晚期乳腺癌是否可以治愈，首先需要明確治愈的定義，例如WHO將早期乳腺癌的治愈定義為10年的無(wú)病生存，無(wú)病即沒(méi)有腫瘤，而現在我們所討論的晚期患者是很多處在緩解狀態(tài)的乳腺癌患者，其身上仍有腫瘤負荷；第二，治療中未曾停藥，因而或可將治愈定義為追求長(cháng)期生存更為合適。