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Nature:揭示乳腺癌向大腦轉移新機制

摘要:乳腺癌腦轉移(breast-to-brainmetastases,B2BM)的高發(fā)生率使得科學(xué)家們猜測乳腺癌細胞向大腦中遷移并播種腫瘤是有內在原因的。

在2018年,乳腺癌是全球女性中最常見(jiàn)的癌癥,約占報道的所有癌癥的四分之一。當乳腺癌發(fā)生轉移時(shí),大腦是常見(jiàn)的目的地。

乳腺癌腦轉移(breast-to-brainmetastases,B2BM)的高發(fā)生率使得科學(xué)家們猜測乳腺癌細胞向大腦中遷移并播種腫瘤是有內在原因的。闡明這一內在原因可能會(huì )為我們提供最大程度地減少甚至完全阻止B2BM的手段。

在一項新的研究中,來(lái)自瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院(EPFL)下屬的瑞士實(shí)驗癌癥研究所(ISREC)的研究人員發(fā)現B2BM涉及N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR),該受體存在于神經(jīng)元的細胞膜上,并且參與傳播神經(jīng)沖動(dòng)。NMDAR由在這種神經(jīng)沖動(dòng)的突觸傳遞期間從突觸前神經(jīng)元釋放的谷氨酸激活。相關(guān)研究結果于2019年9月18日在線(xiàn)發(fā)表在Nature期刊上,論文標題為“SynapticproximityenablesNMDARsignallingtopromotebrainmetastasis”。

ISREC研究人員在過(guò)去已發(fā)現谷氨酸激活的NMDAR信號有助于神經(jīng)內分泌腫瘤和導管胰腺腫瘤的侵襲性生長(cháng),并且這種選擇性的神經(jīng)元信號通路通常與多種癌癥類(lèi)型的不良治療預后有關(guān)。因此,當這些研究人員開(kāi)始尋找參與B2BM的罪魁禍首時(shí),NMDAR就位居榜首。

這項新的研究取得了成果:這些研究人員在實(shí)驗室中培養了B2BM細胞,以研究它們與NMDAR之間的關(guān)系。不出所料,借助于這些細胞選定的神經(jīng)元信號通路,NMDAR將它的作用傳遞給神經(jīng)元。

這似乎表明B2BM的關(guān)鍵涉及開(kāi)啟NMDAR。盡管某些癌細胞會(huì )分泌足夠的谷氨酸來(lái)自我激活NMDAR,但是這項新的研究發(fā)現它在乳腺癌細胞中并不充足。那么,它們如何激活NMDAR受體呢?

在一項突破性的發(fā)現中,這些研究人員發(fā)現乳腺癌細胞與通常分泌谷氨酸作為神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)元形成“偽三方突觸(pseudo-tripartitesynapse)”,這是因為它們類(lèi)似于兩個(gè)神經(jīng)元與周?chē)姆巧窠?jīng)元支持細胞(比如星形膠質(zhì)細胞)之間形成的三方突觸。

一旦這些偽三方突觸形成,這些神經(jīng)元就會(huì )為乳腺癌細胞提供充足的谷氨酸,這樣就能夠激活NMDAR受體,從而提供了這些研究人員所稱(chēng)的“腦轉移的潛在理論依據”。

論文通訊作者、瑞士實(shí)驗癌癥研究所的DouglasHanahan說(shuō),“這種促進(jìn)大腦轉移性腫瘤生長(cháng)的顯著(zhù)機制為我們增加了關(guān)于腦轉移特性的知識基礎,我們希望這將可用于預防和治療。所面臨的挑戰在于癌細胞與正常神經(jīng)元突觸的潛在接近,而NMDAR信號對于正常的神經(jīng)元突觸至關(guān)重要。因此,在未來(lái)的研究中,我們和其他人將需要尋找谷氨酸觸發(fā)的轉移性乳腺癌細胞中的特定弱點(diǎn),通過(guò)治療性靶向這些弱點(diǎn)就可阻斷腦轉移,同時(shí)讓附近的正常神經(jīng)元免受損傷。”

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