唑來(lái)膦酸鹽+新輔助化療乳腺癌OS變差

雙膦酸鹽類(lèi)藥物能治療和預防骨質(zhì)疏松并預防腫瘤骨轉移，目前已經(jīng)作為絕經(jīng)后和接受卵巢抑制治療的乳腺癌患者輔助治療。不過(guò)，其背后的具體機制還沒(méi)有定論，雙膦酸鹽聯(lián)合新輔助化療對患者的影響也還存在一些爭論，最近來(lái)自NEOZOTAC研究的結果認為，唑來(lái)膦酸鹽（zoledronicacid,ZA）與新輔助化療聯(lián)用可能會(huì )使乳腺癌患者的OS變差。研究發(fā)表在《BreastCancerResserch》。

圖1研究共納入了264名患者

這一研究共納入了264名HER2陰性、II/III期乳腺癌患者，其中39.4%為絕經(jīng)后患者隨機接受標準的6周期新輔助化療±4mgZA，每21天重復一次，共重復6個(gè)周期。同時(shí)還測定了這些患者胰島素、血糖、胰島素生長(cháng)因子-1（IGF-1）和IGF-1受體（IGF-1R）的表達水平。

中位隨訪(fǎng)6.4年，先前發(fā)表的研究結果顯示，聯(lián)合ZA的新輔助化療并不能改善患者的病理學(xué)完全緩解（pCR），獲得pCR的患者比例為13.3%。

圖2ZA輔助治療并未改善患者的OS/DFS

此次進(jìn)一步報道了其他次要終點(diǎn)結果，發(fā)現與未接受ZA治療的患者相比，聯(lián)合使用ZA患者的OS反而更差（HR0.468,95％CI0.226-0.967;p=0.040），但無(wú)病生存（DFS）在兩組之間沒(méi)有顯著(zhù)差異（0.656,0.371-1.160;p=0.147）。

亞組分析結果顯示，在絕經(jīng)后婦女中，聯(lián)合使用ZA患者的OS和DFS與對照組相比均沒(méi)有顯著(zhù)差異（p=0.120;p=0.159）；在絕經(jīng)前婦女中，聯(lián)合使用ZA患者的OS和DFS與對照組相比同樣沒(méi)有顯著(zhù)差異（p=0.565;p=0.152）。此外，新輔助治療前后腫瘤組織中IGF-1R的表達不能預測生存率，但較低的血清胰島素水平與DFS改善相關(guān)（p=0.014）。

圖3絕經(jīng)前/后ZA輔助治療與OS/DFS均無(wú)關(guān)系

研究人員指出，之前的研究顯示ZA能為絕經(jīng)后乳腺癌患者帶來(lái)益處，但此次研究的結果真的讓他們大跌眼鏡。他們認為，此次研究之所以得出“有害”的結果，可能是由于納入的患者大多數是絕經(jīng)前的患者。不過(guò)，他們也承認在絕經(jīng)后婦女中的分析也沒(méi)有得出“有益”的結果。此次研究主要的意義可能在于再次證明了胰島素和IGF-1R途徑在乳腺癌生長(cháng)中的重要性，但研究人員不得不承認他們的結果不支持ZA聯(lián)合乳腺癌患者新輔助化療。

謹慎選擇！

乳房切除術(shù)保留乳頭復發(fā)風(fēng)險需要評估

乳腺癌的治療中，除了單純切除乳房的手術(shù)之外，還可以選擇保留乳頭的乳房切除術(shù)（NSM），盡管去除了乳房組織，但保留整個(gè)乳頭-乳暈復合體（NAC）和乳房周?chē)钠つw，為后續的乳房重建提供了更多可能，更能改善患者的生活質(zhì)量。不過(guò)，最近來(lái)自韓國的研究者指出，這一術(shù)式可能會(huì )增加局部癌癥復發(fā)的風(fēng)險，在選擇時(shí)需要更為審慎的評估。研究發(fā)表在《JAMASurgery》。

圖4NSM術(shù)中冰凍切片檢查

這項研究共納入了944名浸潤性乳腺癌患者，診斷時(shí)的平均年齡為43歲，共涉及962個(gè)乳房。患者在接受NSM術(shù)后立即進(jìn)行了乳房重建，其中498名接受了輔助化療，750名接受了輔助內分泌治療，97名接受了輔助放療，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為85個(gè)月，39名患者出現了術(shù)后復發(fā)，5年累積癌癥復發(fā)率為3.5％。

分析發(fā)現，與復發(fā)風(fēng)險增加獨立相關(guān)的因素包括，多灶性或多中心乳腺癌（HR3.309,95％CI1.501-7.294;p=0.003）、激素受體陰性/HER2陽(yáng)性（3.051,1.194-7.796;p=0.02）、較高的組織學(xué)分級（2.641,1.132-6.160;p=0.03）和廣泛導管內成分陽(yáng)性（3.338,1.262-8.824;p=0.02）的患者復發(fā)風(fēng)險更高。換言之，這些患者在選擇這一手術(shù)時(shí)候應該謹慎。

所幸39名復發(fā)病例均在發(fā)現之后接受了廣泛的局部切除術(shù)，是否出現NAC周?chē)膹桶l(fā)對于患者的無(wú)遠處轉移生存（p=0.95）或總生存（p=0.21）沒(méi)有顯著(zhù)的影響，術(shù)后有無(wú)復發(fā)患者的10年無(wú)遠處轉移生存率分別為89.3％和94.3％，10年總生存率為分別為100.0％和94.5％。

圖5NSM術(shù)后復發(fā)不影響患者預后

研究人員指出，具有復發(fā)高危因素的患者，在選擇NSM手術(shù)的時(shí)候應該更為謹慎，謹防NAC附近的殘留腫瘤組織導致乳腺癌的局部復發(fā)，指南傳統上一般也僅建議NAC受累風(fēng)險較低的患者選擇這一術(shù)式。研究中是否采用NSM手術(shù)主要取決于腫瘤大小和腫瘤-乳暈距離，此外術(shù)中冷凍切片檢查也被用于確定隱匿性的乳頭受累。

最后，研究人員則指出，大多數NAC癌癥復發(fā)患者在接受適當的綜合治療后預后依然良好，隨著(zhù)越來(lái)越多的乳腺癌患者接受NSM，NAC癌癥復發(fā)的預測和決策會(huì )得到更多的數據支持。

雙管齊下！

mTORC1/2抑制劑改善乳腺癌患者PFS

激素受體陽(yáng)性的晚期/轉移性乳腺癌患者的內分泌治療耐藥可以通過(guò)使用PI3K-mTOR抑制劑來(lái)克服，然而僅使用一種mTOR1抑制劑并不能完全抑制腫瘤對內分泌治療的抵抗。因此，最近的研究就比較了依維莫司（Everolimus）、氟維司群（Fulvestrant）、Vistusertib等mTOR抑制劑聯(lián)合應用對患者的療效，發(fā)現依維莫司+氟維司群能夠延長(cháng)患者的PFS。研究發(fā)表在《JAMAOncology》。

圖6研究共設置了4個(gè)治療組

這項2期臨床MANTA研究共納入了來(lái)自9個(gè)國家的333名平均年齡為63歲的雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者，均在接受芳香酶抑制劑治療之后進(jìn)展，出現了對內分泌治療的耐藥。在研究中，67名患者接受單獨的氟維司群治療、103名患者接受氟維司群+每日Vistusertib治療、98名患者接受氟維司群+間歇Vistusertib治療、65名患者接受氟維司群+依維莫司治療。

表1氟維司群+依維莫司組的PFS最長(cháng)

結果發(fā)現，單獨的氟維司組的PFS為5.4個(gè)月（95%CI3.5-9.2個(gè)月），氟維司群+每日Vistusertib組的PFS為7.6個(gè)月（5.9-9.4個(gè)月），氟維司群+間歇Vistusertib組的PFS為8.0個(gè)月（5.6-9.9個(gè)月），氟維司群+依維莫司組的PFS表現最為出色，為12.3個(gè)月（7.7-15.7個(gè)月）。

各個(gè)治療組之間比較的結果顯示，氟維司群+每日/間歇Vistusertib組和單獨的氟維司組患者的PFS無(wú)顯著(zhù)差異（HR0.88,95％CI0.63-1.24,p=0.46;0.79,0.55-1.12,p=0.16）。而氟維司群+依維莫司組的PFS則明顯比氟維司群+每日/間歇Vistusertib組和單獨的氟維司組更長(cháng)。