肝功能不全指某些病因造成肝細胞嚴重損傷，引起肝臟形態(tài)結(jié)構(gòu)破壞，并使其分泌、合成、代謝、解毒、免疫等功能嚴重障礙，出現(xiàn)黃疸、出血傾向、嚴重感染、肝腎綜合征、肝性腦病等臨床表現(xiàn)的病理過程或者臨床綜合征。

當肝功能不全時，藥物代謝必然受到影響，患者低蛋白血癥導(dǎo)致其與藥物結(jié)合減少，藥物生物轉(zhuǎn)化也會減慢，血漿游離藥物增多而其作用增強。因此必須減少用藥劑量及用藥次數(shù)，特別是給予肝毒性的藥物時更需慎重，應(yīng)制定個體化給藥方案。

肝功不全對藥物作用的影響

肝功不全時的藥動學特點

1、吸收

肝臟疾病時，可出現(xiàn)肝內(nèi)血流阻力增加，門靜脈高壓，肝內(nèi)外的門體分流以及肝實質(zhì)損害，肝臟內(nèi)在清除率下降。內(nèi)源性的縮血管活性物質(zhì)在肝內(nèi)滅活減少，藥物不能有效地經(jīng)過肝臟的首過效應(yīng)，使主要在肝臟內(nèi)代謝清除的藥物生物利用度提高，同時體內(nèi)血藥濃度明顯增高而影響藥物的作用，而藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率也可能升高。例如，肝臟疾病或晚期肝硬化時，藥物的生物利用度大大增加，哌替啶和普萘洛爾增加2倍；對乙酰氨基酚增加50%。首過消除明顯的藥物有阿司匹林、利多卡因、嗎啡、硝酸甘油、對乙酰氨基酚、哌唑嗪和氯丙嗪等。

2、分布

在肝臟疾病時，肝臟的蛋白合成功能減退，血漿中白蛋白濃度下降，使藥物的血漿蛋白結(jié)合率下降，血中結(jié)合型藥物減少，而游離型藥物增加，雖然血藥濃度測定可能在正常范圍，但具有活性的游離型藥物濃度增加，使該藥物的作用加強，同時不良反應(yīng)也可能相應(yīng)增加，尤其對于蛋白結(jié)合率高的藥物，其影響更為顯著。這些藥物包括維拉帕米、呋塞米、利多卡因、嗎啡、普萘洛爾、地西泮、保泰松、苯妥英鈉和紅霉素等。

3、代謝

在肝臟疾病時，肝細胞的數(shù)量減少，肝細胞功能受損，肝細胞內(nèi)的多數(shù)藥物酶，特別是細胞色素P450酶系的活性和數(shù)量均可有不同程度的減少，使主要通過肝臟代謝清除的藥物的代謝速度和程度降低，清除半衰期延長，血藥濃度增高，長期用藥還可引起蓄積性中毒。

肝功不全時的藥效學特點

慢性肝病時，血漿白蛋白合成減少，藥物的蛋白結(jié)合率下降，在應(yīng)用治療范圍的藥物劑量時，游離血藥濃度相對升高，不僅使其藥理效應(yīng)增強，也可能使不良反應(yīng)的發(fā)生率相應(yīng)增加。例如臨床上在慢性肝病患者中給予巴比妥類藥物往往誘發(fā)肝性腦病，即與肝功能損害時藥效學的改變有關(guān)。

肝功不全患者的給藥方案的調(diào)整

肝功不全患者用藥原則

肝功能不全患者用藥原則：

1、明確診斷，合理用藥。

2、避免或減少使用對肝臟毒性大的藥物。

3、注意藥物相互作用，特別應(yīng)避免與肝毒性的藥物合用。

4、肝功能不全而腎功能正常的患者可選用對肝毒性小、并且從腎臟排泄的藥物。

5、初始劑量宜小，必要時進行TDM，做到給藥方案個體化。

6、定期監(jiān)測肝功能，及時調(diào)整治療方案。

肝功不全調(diào)整劑量的方法

1、根據(jù)生化指標調(diào)整劑量

一般認為，當ALT>8~10ULN(ULN:正常范圍上限)或ALT>3ULN且Bil>2ULN時，表明出現(xiàn)了肝功能損害。基于生化檢驗結(jié)果進行劑量調(diào)整的部分藥物信息匯總見下表：

表1肝功能不全時基于生化檢驗結(jié)果進行劑量調(diào)整方法及部分藥物

2、根據(jù)CTP評分調(diào)整劑量

A級患者：用正?；颊?0%的維持劑量；

B級患者：用維持劑量的25%；

C級患者：應(yīng)使用經(jīng)臨床試驗證實安全性好或藥動學不受肝病影響或可進行有效監(jiān)測的藥物。

表2根據(jù)CTP評分調(diào)整劑量的藥物

肝功不全患者的慎用藥物

表3肝功能不全患者慎用的藥物

肝功不全者給藥方案的調(diào)整

1、肝臟清除，但并無明顯毒性反應(yīng)的藥物須謹慎使用，必要時減量給藥。

2、經(jīng)肝或相當藥量經(jīng)肝清除，肝功能減退時其清除或代謝物形成減少，可致明顯毒性反應(yīng)的藥物在有肝病時盡可能避免使用。有研究表明有些藥物在肝硬化患者的腎清除率降低，例如頭抱匹胺、西拉普利、氟康唑、鋰鹽和氧氟沙星。

3、肝腎兩種途徑清除的藥物在嚴重肝功能減退時血藥濃度升高，加之此類患者常伴功能性腎功能不全，可使血藥濃度更明顯升高，故須減量應(yīng)用。

4、經(jīng)腎排泄的藥物在肝功能障礙時，一般無須調(diào)整劑量。但這類藥物中腎毒性明顯的藥物在用于嚴重肝功能減退者時，仍需謹慎或減量，以防肝腎綜合征的發(fā)生。