我國自主研發(fā)用于治療輕度、中度阿爾茨海默病（簡(jiǎn)稱(chēng)AD），可改善患者認知功能的新藥--甘露特鈉膠囊（商品名“九期一？”，代號GV-971）于2019年11月2日正式獲批上市，消息已經(jīng)發(fā)布包括人民日報在內的各大媒體爭相報道，迅速成為當下關(guān)注焦點(diǎn)。

阿爾茨海默病

主要表現為認知功能和行為障礙及精神異常等癥狀，是繼心腦血管疾病和惡性腫瘤之后，老年人致殘、致死的第三大疾病。全球目前至少有5000萬(wàn)阿爾茨海默病患者，到2050年，這個(gè)數字預計將達到1.5億左右。

2018年全球治療及照料費用已達萬(wàn)億美元，給患者家庭和社會(huì )帶來(lái)沉重負擔。我國阿爾茨海默病患者約1000萬(wàn)人，是世界上患者人數最多的國家。隨著(zhù)人口老齡化加速，預計到2050年我國患者將達4000萬(wàn)人。

一、“971”名稱(chēng)的由來(lái)及甘露特鈉（GV-971）研發(fā)歷程

說(shuō)起“971”，不得不從中國海洋大學(xué)管華詩(shī)院士和他研究的褐藻膠說(shuō)起。

褐藻膠，是一種從海帶、昆布等褐藻提取的直鏈嵌段化合物。

上世紀八十年代，管華詩(shī)團隊為了對褐藻膠進(jìn)行系統深入研究將其嵌段分離提取，分別得到聚甘露糖醛酸（M段）和聚古羅糖醛酸（G段）兩大片段寡糖。為研究方便，管華詩(shī)團隊將M段取代號為“1”，G段取代號為“2”。

1987年，管華詩(shī)團隊實(shí)驗室制得“1”段和“2”段的純品，分別命名為“871”和“872”。（經(jīng)深度開(kāi)發(fā)，“871”開(kāi)發(fā)為降脂藥物甘糖酯，“872”開(kāi)發(fā)成為抗尿路結石抑制劑，1995年上市后均取得良好藥效反饋。）

隨著(zhù)1984年β-淀粉樣蛋白和1986年Tau蛋白這兩個(gè)阿爾茨海默病病理機制里程碑式的發(fā)現，得到了學(xué)界的高度重視，將該研究引向高潮，同時(shí)也將管華詩(shī)院士團隊的研究方向和興趣引入這個(gè)領(lǐng)域。

基于團隊多年來(lái)在海洋糖類(lèi)藥物研究方面的基礎以及對褐藻寡糖的結構特點(diǎn)及活性研究的啟示，并依據大量文獻報道、科技信息和一系列化學(xué)、生物學(xué)篩選試驗結果。

1997年管華詩(shī)院士團隊從褐藻寡糖當中篩選發(fā)現了抗阿爾茨海默癥的寡糖片段。此寡糖片段為M段，即代號為“1”的聚甘露糖醛酸，故取名為“971”。自此正式立項對971開(kāi)展系統的成藥性研究。

經(jīng)過(guò)反復的理性藥物設計、借助特定修飾手段，對“971”的先導化合物進(jìn)行了優(yōu)化。緊接著(zhù)，對其開(kāi)展了藥效學(xué)、藥理學(xué)和安全性等成藥性研究。管華詩(shī)回憶時(shí)，用“精益求精”來(lái)形容這一過(guò)程。一旦有一項指標顯示不符合要求，“971”的研發(fā)就前功盡棄。

管華詩(shī)說(shuō)，漫長(cháng)的研究過(guò)程其實(shí)是對“初心”的檢驗，一切藥物研發(fā)都是為了促進(jìn)人類(lèi)健康，一旦藥物廣泛使用于人體，那時(shí)再發(fā)現問(wèn)題，將造成難以挽回的后果和損失。最終，“971”通過(guò)了成藥性評價(jià)，確定了其成藥價(jià)值，為進(jìn)入臨床打下了厚實(shí)的技術(shù)基礎。

在研究過(guò)程中，值得提出的是，中國醫學(xué)科學(xué)院藥物研究所的左萍萍研究員，在管華詩(shī)團隊的委托下，首次用“971”施治東莨菪堿所致的大鼠癡呆，結果顯示陽(yáng)性，且無(wú)毒副作用。

2001年，在國內申請了第一個(gè)化合物發(fā)明專(zhuān)利“褐藻膠寡糖作為制備預防因東莨菪堿所致癡呆藥物的應用”，在以后幾年中，又申請了近10項國內專(zhuān)利并陸續授權，并申請了國際PCT專(zhuān)利。至此，“971”已獲包括中國在內的20余個(gè)國家或地區的專(zhuān)利授權。

2006年，經(jīng)國家食品藥品監督管理局批準，“971”順利獲得藥物臨床試驗批件。

“人類(lèi)的健康源于人的整體性，人體本身就是一個(gè)極其復雜的有機系統，越是多病因、疑難、復雜的病，越需要復雜的‘武器’來(lái)對付它”，管華詩(shī)說(shuō)，“在這一點(diǎn)上，海洋糖類(lèi)化合物成藥理論和中國的中藥原理有異曲同工之處。”

“正德惟和、海濟蒼生”，如何讓發(fā)明專(zhuān)利走出實(shí)驗室，走向市場(chǎng)，造福于廣大阿爾茨海默癥患者，管華詩(shī)院士團隊意識到是時(shí)候尋找一位“最佳”合伙人了。

2009年，美國Sinova公司以8100萬(wàn)美元（合同額）獲得了“971”全球實(shí)施許可選擇權。之后，上海綠谷制藥有限公司又以高價(jià)買(mǎi)回“971”的國內獨占許可實(shí)施，并與中國科學(xué)院上海藥物所簽訂《技術(shù)開(kāi)發(fā)合同》，共同推進(jìn)“971”的臨床研究。

2010年，管華詩(shī)院士領(lǐng)銜完成的項目“海洋特征寡糖的制備技術(shù)（糖庫構建）與應用開(kāi)發(fā)”，獲得2009年度國家技術(shù)發(fā)明一等獎，成為新中國為數不多的技術(shù)一等獎之一。（注：此項成果已經(jīng)由青島博智匯力生物科技有限公司進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化轉化，其在海洋寡糖領(lǐng)域深耕十載，為產(chǎn)業(yè)進(jìn)一步發(fā)展夯實(shí)了堅實(shí)基礎。）

2011年，啟動(dòng)實(shí)施二期臨床。

進(jìn)入二期臨床后，由于所需資金數額巨大，上海綠谷制藥有限公司對“971”進(jìn)行了“風(fēng)險投資”，促成了二期、三期臨床的順利進(jìn)行。

2013年，中國海洋大學(xué)與上海綠谷、上海藥物所簽訂《備忘錄》，明確了各方在971化合物的臨床試驗和新藥注冊過(guò)程中的權利義務(wù)。

2014年，啟動(dòng)實(shí)施三期臨床研究。

其間，一直參與“971”項目后來(lái)到上海藥物所工作的耿美玉帶領(lǐng)其團隊，進(jìn)一步揭示了“971”對抗阿爾茨海默癥的作用機理，并取得了顯著(zhù)科研成果，提出的靶向腦-腸軸的獨特作用機制在國際學(xué)術(shù)上也得到廣泛認可。

耿美玉及其研發(fā)團隊合影，前排耿美玉、辛現良；第二排從左到右依次為：杜曉光、張靖、楊新穎、馮騰、孫廣強。

2018年6月12日，總書(shū)記視察青島，管華詩(shī)在向總書(shū)記匯報海洋藥物研發(fā)情況時(shí)說(shuō)：“打造中國的‘藍色藥庫’，這是我的夢(mèng)想。”總書(shū)記表示：“這是我們共同的夢(mèng)想！”當管華詩(shī)介紹到治療阿爾茨海默癥海洋新藥GV-971（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“971”）的研發(fā)進(jìn)度時(shí)，總書(shū)記還關(guān)切地問(wèn)到效果怎么樣。

2018年6月12日，管華詩(shī)院士在匯報海洋藥物研發(fā)情況

2018年7月17日，“971”成功“揭盲”！

2019年11月2日，“971”獲批上市！藥品取名甘露特鈉膠囊，注冊商標：九期一？。

自此，中國的“藍色藥庫”中，又多了一顆閃耀世界的明珠！

甘露特鈉膠囊從立項到上市歷經(jīng)22年，由中國海洋大學(xué)、中國科學(xué)院上海藥物研究所與綠谷制藥接續努力研發(fā)成功，具有完全自主知識產(chǎn)權，并通過(guò)優(yōu)先審評審批程序在中國內地實(shí)現全球首次上市，是全球首個(gè)糖類(lèi)多靶治療阿爾茲海默病的創(chuàng )新藥物，填補了全球這一領(lǐng)域17年無(wú)新藥上市的空白。

二、甘露特鈉膠囊焦點(diǎn)解析

甘露特鈉膠囊具體作用機理是什么？

耿美玉介紹，研究表明甘露特鈉膠囊通過(guò)重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過(guò)度磷酸化，從而改善認知功能障礙。靶向腦-腸軸的這一獨特作用機制，為深度理解甘露特鈉膠囊臨床療效提供了重要科學(xué)依據。

甘露特鈉膠囊效果怎么樣？

根據CFDA的公告，該藥以海洋褐藻提取物為原料，適用于輕度至中度阿爾茲海默癥海默癥，能改善上述人群的認知功能。

前后共有1199例受試者參加了甘露特鈉膠囊的1、2、3期臨床試驗研究。

其中3期臨床試驗由上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬精神衛生中心和北京協(xié)和醫院牽頭組織的全國34家三級甲等醫院開(kāi)展，共完成了818例受試者的服藥觀(guān)察。整個(gè)臨床試驗由全球最大的新藥研發(fā)外包服務(wù)機構艾昆緯（原昆泰）負責管理。

3期臨床主要牽頭研究者、北京協(xié)和醫院神經(jīng)科專(zhuān)家張振馨教授表示：“我從事老年癡呆研究50年，參與了多個(gè)藥物的國際多中心研究，始終沒(méi)有找到對阿爾茨海默病令人滿(mǎn)意的治療藥物，九期一？36周的臨床試驗結果令人振奮，終于讓我們看到了希望和曙光，為全球患者和家屬感到由衷的高興。”

對818例受試者進(jìn)行的為期36周的3期臨床試驗結果顯示，甘露特鈉膠囊可明顯改善輕、中度阿爾茨海默病患者認知功能障礙，與安慰劑組相比，主要療效指標認知功能改善顯著(zhù)，認知功能量表（ADAS-Cog）評分改善2.54分（P<0.0001）。

甘露特鈉膠囊老百姓什么時(shí)候能夠買(mǎi)到，用上？

上海綠谷制藥有限公司董事長(cháng)呂松濤表示，綠谷準備在11月7號投產(chǎn)第一批藥，在12月25號左右，會(huì )把藥物鋪到全國，也就是在國內醫院、藥房等渠道中，能夠讓患者買(mǎi)到并用上這款新藥。

產(chǎn)能方面，綠谷第一條生產(chǎn)線(xiàn)的原料生產(chǎn)能力可以滿(mǎn)足一年200萬(wàn)人的需求量，制劑目前可以滿(mǎn)足一年50萬(wàn)人的用量。為了繼續擴大產(chǎn)能，公司正在建設專(zhuān)門(mén)車(chē)間，以最大化滿(mǎn)足患者需求。綠谷制藥已經(jīng)啟動(dòng)全球多中心臨床試驗，期望未來(lái)幾年內能讓中國原創(chuàng )新藥走向世界。

甘露特鈉膠囊價(jià)錢(qián)是多少？貴嗎？吃得起嗎？

上海綠谷制藥有限公司董事長(cháng)呂松濤表示：目前該藥的定價(jià)正在由國外一家著(zhù)名的咨詢(xún)機構做評定，具體價(jià)格尚未確定。“九期一”作為中國的原創(chuàng )藥，要走到全球。所以定價(jià)要考慮這個(gè)因素，要讓其能在國際上有一定的競爭力。另外一方面，又要考慮中國老百姓的承受力，肯定要讓中國老百姓吃得起。

價(jià)格雖然要等到產(chǎn)品12月25號左右上市的時(shí)候才能最終揭曉。據呂松濤透露，目前，國內市場(chǎng)上聯(lián)合用藥的話(huà)，患者每個(gè)月至少要承擔1500元人民幣的價(jià)格，預計“九期一”應該會(huì )比這一費用略高。（注：只是說(shuō)服用甘露特鈉每月花費略高于1500元，預估每月藥費應該在2000元-3000元之間）

多名神經(jīng)內科醫生告訴錢(qián)報記者，新藥價(jià)格預計不低，此前該醫藥公司工作人員曾透露，價(jià)格可能是幾千元每個(gè)月。陳艷杏博士表示，這個(gè)藥物需要長(cháng)期服用，如果是這樣的價(jià)格，那普通家庭肯定是負擔不起的。新藥真正進(jìn)入千千萬(wàn)萬(wàn)阿茲海默病家庭，還有很長(cháng)一段路。

甘露特鈉膠囊長(cháng)期服用的話(huà)，它的安全性、耐藥性如何？

甘露特鈉膠囊對患者的認知功能具有起效快、呈持續穩健改善的特點(diǎn)，且安全性好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當。

不過(guò)，國家藥監局要求申請人上市后繼續進(jìn)行藥理機制方面的研究和長(cháng)期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時(shí)提交有關(guān)試驗數據。

甘露特鈉膠囊“九期一”會(huì )進(jìn)醫保嗎？

會(huì )！只是時(shí)間問(wèn)題。

“九期一”在上市申請過(guò)程中，國家及上海市的社保部門(mén)都給予了很大關(guān)注，呂松濤相信該藥進(jìn)入國家醫保目錄應該說(shuō)沒(méi)有懸念，唯一的懸念就是時(shí)間問(wèn)題。

呂松濤稱(chēng)，老年癡呆病人花費重頭的一塊并不是在治療費用，而是照料成本，就是家庭對其的照料費用，包括因為照料而影響家庭的其他一些就業(yè)的時(shí)間等等。

美國相關(guān)抗AD藥物的市場(chǎng)規模不到300億美元，但每年的照料費用達2000億美元。而在全球，這個(gè)市場(chǎng)不到1000億美元，但照料成本達到1萬(wàn)億美元。所以，如果有一款藥本身它的療效比較好，就能大量減少照料成本，將會(huì )大大減輕對社會(huì )和國家的負擔。

甘露特鈉膠囊被“有條件批準”是何意？

此次獲批上市是“有條件”的。CFDA公示明確寫(xiě)明，“國家藥監局要求申請人上市后繼續進(jìn)行藥理機制方面的研究和長(cháng)期安全性有效性研究。”

耿美玉解釋到，因為“九期一”在新藥審批過(guò)程中進(jìn)入的是優(yōu)先審評程序，也就是相關(guān)材料可以滾動(dòng)上交。比如，一個(gè)長(cháng)期致癌性試驗數據就在其中。

目前，團隊針對大鼠的104周試驗已經(jīng)結束，并完成所有的試驗結果，最后的研究報告不久就將提交。這個(gè)結論已經(jīng)有了，就是大鼠的104周致癌試驗結果顯示，沒(méi)有任何與本藥物相關(guān)的致癌風(fēng)險！

還有一點(diǎn)，因為阿爾茨海默病的發(fā)病機理非常復雜，這個(gè)藥物在獲批上市以后，還要在接下去的一段時(shí)間繼續進(jìn)行臨床觀(guān)察，在作用機理和臨床安全性上，進(jìn)一步完善數據。