全球2.4億人為慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，每年有65萬(wàn)人死于乙型肝炎（乙肝），據推算超過(guò)80%的死亡感染源于兒童期。隨著(zhù)乙肝疫苗的普及，大部分國家兒童乙肝HBsAg攜帶率明顯降低，2014年我國1~4歲、5~14歲和5~29歲HBsAg檢出率分別為0.32%、0.94%和4.38%。但是，我國是乙肝大國，兒童乙肝人群基數仍然很大，估計我國兒童HBV感染人數大約222萬(wàn)。

雖然乙肝在兒童和青少年期是一個(gè)相對良性的過(guò)程，但仍有部分兒童感染者發(fā)生嚴重的肝硬化甚至肝癌，發(fā)現的最小肝癌患者僅8個(gè)月。另外，成人期肝病大多是由兒童期肝病延續而來(lái)，如果乙肝在兒童期得到有效治療，成人期肝炎和終末期肝病也會(huì )大大減少。因此，兒童期乙肝的診斷、治療和預防尤其重要。

但是，肝病醫生對于兒童該不該治、用什么藥治、治療效果好不好等方面還存在一些困擾。為此，本刊特邀菊梅醫生集團及北京長(cháng)峰醫院肝病中心首席專(zhuān)家張鴻飛教授，針對兒童乙肝治療關(guān)注的幾個(gè)話(huà)題進(jìn)行撰文。

一、兒童期治療乙肝效果會(huì )好嗎？

與成人抗病毒治療的目標類(lèi)似，兒童慢性乙型肝炎（CHB）治療的目標是通過(guò)長(cháng)期抑制病毒復制，減輕炎癥和肝纖維化，降低肝病進(jìn)展，減少肝硬化、肝癌的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和提高長(cháng)期生存率。治療終點(diǎn)是達到長(cháng)期維持病毒學(xué)應答（HBVDNA檢測不到）、HBeAg血清學(xué)轉換，爭取獲得持久的HBsAg消失，HBsAg血清學(xué)轉換。

根據國內外指南推薦，CHB是否行抗病毒治療通常考慮以下幾個(gè)指標：HBVDNA復制，谷丙轉氨酶（ALT）水平，HBeAg是陽(yáng)性還是陰性，肝臟病理學(xué)改變。隨著(zhù)治療指南的不斷更新，目前乙肝治療節點(diǎn)逐步前移，這不但體現在臨床指標，比如從ALT>2×ULN，到ALT輕度升高甚至正常或僅體現為組織病理學(xué)改變，另一方面體現在治療年齡上。

既往干擾素（IFN）治療提倡在40歲之前，后來(lái)提前到30歲之前，現在很多專(zhuān)家認為，如果提前到兒童期進(jìn)行治療，可能會(huì )取得更好的效果。另外，臨床上僅依據病原血清學(xué)和ALT檢查約有21%的亞臨床活動(dòng)性CHB得不到治療，因此不宜片面將ALT水平升高作為CHB抗病毒治療的必要條件，必要時(shí)需要獲取肝臟組織學(xué)證據或綜合考慮多種因素尤其肝癌家族史情況。

近期有中國專(zhuān)家團隊參與的全球0151研究，探討了關(guān)于聚乙二醇干擾素（PegIFN）α-2a在3~18歲HBeAg陽(yáng)性免疫活動(dòng)期兒童患者中的療效和安全性，全球共32個(gè)中心、中國6個(gè)中心參加。結果發(fā)現，與對照組相比，治療組HBeAg血清學(xué)轉換率（26%vs3%）、HBeAg消失率（26%vs3%）、HBVDNA不可測（17%vs1%）、表面抗原消失率（8.9%vs0%），均明顯高于對照組，而干擾素治療后成人表面抗原消失率僅為3%~6%。

所以只要進(jìn)行合適的治療，兒童抗病毒治療的效果要好于成人。以前所說(shuō)的亞洲人難治、男性難治、兒童難治的觀(guān)點(diǎn)已經(jīng)過(guò)時(shí)；目前，美國FDA已經(jīng)通過(guò)PegIFN用于兒童乙肝治療的一級證據。

二、兒童乙肝抗病毒治療可以選擇哪些藥物？

兒童期乙肝的治療藥物包括兩大類(lèi)。一類(lèi)是干擾素，包括長(cháng)效干擾素和短效干擾素。大量的研究表明，兒童HBV感染后應用干擾素抗病毒治療具有重要意義，可使20%~40%的患兒HBeAg血清轉換和ALT復常。干擾素是可以用于一歲以上小兒的，早期干擾素曾用于幼兒中樞神經(jīng)系統感染、消化道感染、CMV感染等，在兒童丙型肝炎的抗病毒治療中也發(fā)揮了重要的作用，一直也是治療兒童乙肝很重要的藥物。至于長(cháng)效和短效干擾素哪種效果更好，也是好多人關(guān)心的問(wèn)題，根據我們的實(shí)踐經(jīng)驗，只要使用劑量足夠，短效干擾素可以達到和長(cháng)效干擾素同樣的療效。

另外一類(lèi)是口服抗病毒藥物。最早使用而且效果也不錯的有拉米夫定（LAM），但是LAM的使用也存在著(zhù)一個(gè)問(wèn)題，就是產(chǎn)生耐藥，產(chǎn)生耐藥后會(huì )大大增加治療的難度。目前可用于2歲以上12歲以下兒童的抗病毒藥物有：LAM、阿德福韋酯（ADV）和恩替卡韋（ETV）。LAM之前常用于1~2歲的活動(dòng)性肝炎或者聯(lián)合治療。由于LAM和ADV的高耐藥發(fā)生率、低耐藥屏障，其他國家已經(jīng)不再使用，但是由于我們國家的國情和種種因素，這2種藥物在我們國家還在繼續使用。

ETV具有強的抗病毒作用和高耐藥屏障，目前有來(lái)自全球的研究表明ETV在初治兒童中的安全性和有效性與成人相似，而且發(fā)現對生長(cháng)發(fā)育沒(méi)有影響。目前中國乙肝治療尚沒(méi)有核苷類(lèi)抗HBV藥物針對2~12歲兒童CHB的適應證，在充分知情同意的情況下，2~11歲可選用ETV治療，12~17歲可選用ETV或TDF治療。

核苷（酸）類(lèi)似物（NAs）治療乙肝，效果確切，安全性好，但是這類(lèi)藥物只能抑制病毒復制，不能完全清除病毒，而且長(cháng)期使用也有可能誘發(fā)病毒變異，使用時(shí)需要首選抗病毒活性強、高耐藥屏障、安全性高的藥物，以防止耐藥的發(fā)生。干擾素具有重要的免疫調節作用，通過(guò)提高機體的抗病毒能力達到抗病毒目的，在某些患兒爭取達到HBeAg轉換、HBsAg消失、抗-HBs的理想終點(diǎn)。所以，中國兒童乙肝，有條件的話(huà)不要放棄干擾素的使用。

另外，聯(lián)合治療能有效提高抗病毒治療療效。在ETV聯(lián)合IFN治療的研究中發(fā)現，二者聯(lián)合使用，乙肝HBsAg轉陰率可高達27%，HBeAg轉換率達到89%~90%，所以有了好的藥品，還需要醫生提供好的治療方法，二者缺一不可，可以最大程度使患者獲益。

三、兒童抗病毒治療的療程

乙肝抗病毒的療程仍是一個(gè)尚有爭論的問(wèn)題，可參考成人。目前指南推薦，HBsAg血清學(xué)轉換后鞏固治療12個(gè)月可考慮停藥，但是不管使用哪種藥物或已經(jīng)鞏固治療多長(cháng)時(shí)間，停藥后都可能存在病毒反彈的風(fēng)險。所以停藥后，至少每一年要每3個(gè)月隨訪(fǎng)一次，監測病毒、ALT、臨床進(jìn)展等。

干擾素基本療程6個(gè)月，如考慮未應答需繼續觀(guān)察6~12個(gè)月再考慮換用其他藥物。使用NAs治療的患兒，如果未實(shí)現HBeAg血清學(xué)轉換，HBeAg陰性CHB及肝硬化患兒需長(cháng)期接受NAs治療，并每3個(gè)月監測一次。在兒童患者，如何更好地平衡持續病毒抑制給患者帶來(lái)的益處與耐藥的風(fēng)險值得進(jìn)一步研究。

總結：

目前兒童乙肝抗病毒治療還有很多問(wèn)題需要進(jìn)一步研究和解決，比如免疫耐受期患兒的抗病毒治療，需大規模的藥物臨床試驗評價(jià)。另外，年齡因素、病毒基因型等對抗病毒治療療效的影響需要進(jìn)一步評估，對于治療無(wú)應答、耐藥以及特殊人群的抗病毒治療策略的優(yōu)化，需要多中心臨床研究進(jìn)一步評價(jià)。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

張鴻飛

主任醫師，中央保健局專(zhuān)家，菊梅醫生集團及北京長(cháng)峰醫院肝病中心首席專(zhuān)家，原解放軍302醫院青少年肝病診療中心主任。任中華醫學(xué)會(huì )小兒感染與肝病學(xué)組顧問(wèn)，中華預防醫學(xué)會(huì )慢性肝病防治學(xué)組委員，《中國實(shí)用兒科雜志》、《傳染病信息》和《中華臨床與病毒學(xué)雜志》編委。擅長(cháng)肝臟疾病、感染性疾病、疑難重癥肝病的診治，尤其在各類(lèi)型小兒肝病和兒童乙型、丙型病毒性肝炎、肝硬化等的診斷及抗病毒治療方面有很深的造詣。

出診時(shí)間：周一、周二全天；出診地點(diǎn)：北京長(cháng)峰醫院菊梅肝病中心（北京市豐臺區靛廠(chǎng)路291號）；預約電話(huà)：13521237434，010-63866192。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

曲建慧

菊梅醫生集團醫學(xué)總監，原解放軍302醫院肝臟腫瘤診療與研究中心副主任，副主任醫師，傳染病學(xué)博士后。擅長(cháng)慢性乙型、丙型病毒性肝炎以及肝炎肝硬化的抗病毒、保肝、抗肝纖維化治療以及原發(fā)性肝癌的綜合治療。主持或參加國家自然科學(xué)基金、全軍醫學(xué)科技“十二五”科研重點(diǎn)項目、國家“十二五”重大專(zhuān)項等科研項目。主編《肝硬化逆轉與治療》、《脂肪肝與代謝綜合征》和《實(shí)用基層醫生傳染病手冊》。