01

　　在定性比對分析過(guò)程中，制劑的衍射峰歸屬水到渠成。以本文提供的依魯替尼制劑中原料藥晶型定性分析為例：

　　依魯替尼原研制劑中原料藥的晶型鑒定采用XRPD表征的方法。通過(guò)采集依魯替尼原研制劑、依魯替尼原料藥晶型A與空白輔料的XRPD圖，將依魯替尼原研制劑中不受輔料影響的衍射峰與依魯替尼原料藥晶型A的XRPD圖進(jìn)行對比，以確定依魯替尼原研制劑中原料藥的晶型。

　　由依魯替尼原研制劑、依魯替尼原料藥與空白輔料的XRPD對比圖可以看出，依魯替尼原研制劑較原料藥晶型A多出的衍射峰均來(lái)自空白輔料。據此判斷，依魯替尼原研制劑中原料藥的晶型為依魯替尼晶型A。

　　02

　　在定性對比分析過(guò)程中，制劑的衍射峰歸屬柳暗花明。

　　在實(shí)際操作過(guò)程中可能會(huì )出現多種情況，例如：原料藥本身存在多晶型現象，輔料晶型存在干擾等。當檢測和分析過(guò)程不理想時(shí)，人們的關(guān)注點(diǎn)通常會(huì )聚焦在原料藥上，從而忽略固體制劑中不可或缺的輔料成分。因此，在制劑中原料藥晶型定性分析過(guò)程中，需有效甄別輔料的種類(lèi)和晶型。

　　對于輔料，有以下幾點(diǎn)需要關(guān)注：

　　首先，我們要知道某些輔料也存在多晶型現象，如：乳糖存在一水合物晶型和無(wú)水晶型，對于噴霧干燥制備的乳糖為無(wú)定形；甘露醇常見(jiàn)的是α、β和δ無(wú)水晶型，此外還有不常見(jiàn)的甘露醇半水合物；磷酸氫鈣則有無(wú)水晶型、二水合物晶型；若誤判原研處方中的輔料晶型，則無(wú)異于給原研制劑中原料藥晶型的定性判斷增加難度。

　　經(jīng)過(guò)大量案例的實(shí)踐，晶云總結出了常見(jiàn)輔料存在多晶型現象的信息列表：

　　其次，我們需要考量輔料本身晶型在制劑工藝和存儲過(guò)程中的變化，給制劑中原料藥的晶型分析帶來(lái)的影響，因此了解高溫、高濕、和壓力的影響因素試驗研究輔料的晶型穩定性也顯得尤為重要[1]。

　　例如：

　　①高溫條件下：硬脂酸鎂晶型不穩定；

　　②高濕條件下：羧甲基淀粉鈉具有明顯吸濕性，晶型發(fā)生變化；

　　③壓力條件下：硬脂酸鎂的晶型衍射峰在22o左右出現明顯變化。

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　　若制劑樣品未能檢出明顯的原料藥的衍射峰，可分為三種情況：

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　　情況一
原料藥為晶體，但載藥量過(guò)低，低于儀器檢出限，那么針對原研制劑中原料藥晶型定性就很有挑戰了。但對于仿制制劑中原料藥晶型定性分析，可采用提高原料藥載藥量重復制劑工藝的方式，驗證原料藥的晶型在制劑工藝過(guò)程中未發(fā)生轉晶。

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　　情況二

　　原料藥為晶體，但在制劑工藝過(guò)程中發(fā)生轉晶，轉變?yōu)闊o(wú)定形。那么需要確定制劑中原料藥目標晶型的檢出限，若仿制制劑的原料藥載藥量高于檢出限，且測試中未觀(guān)察到原料藥晶體的衍射峰，則說(shuō)明晶體原料藥發(fā)生轉晶，需要對制劑工藝進(jìn)行優(yōu)化。

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　　情況三

　　原料藥為無(wú)定形。那么從制劑質(zhì)量控制角度出發(fā)，可以采用確定原料藥各晶型的檢出限的方法，對無(wú)定形原料藥在制劑工藝過(guò)程中的轉晶風(fēng)險進(jìn)行控制。