(一)異染性腦白質(zhì)營(yíng)養不良(metachromatic leukodystrophy，MLD)

　　MLD又稱(chēng)為腦硫脂沉積病(sulfatidosis)，常染色體隱性遺傳，是芳基硫酸脂酶A缺陷所致的髓鞘形成不良。由于編碼溶酶體芳基硫酸脂酶A(arylsulfatase A，ASA)的基因MLD突變所引致，MLD位于22q13.33，其突變種類(lèi)較多;大致可分為兩組：I型突變的患者不能產(chǎn)生具有活力的ASA，其培養細胞中無(wú)ASA活性可測得;A型突變患者則可合成少量具有活力的ASA。患者的表型取決于其基因突變的種類(lèi)：I型突變的純合子或具2個(gè)不同I型突變者在臨床上表現為晚期嬰兒型;具有I型和A型突變各一者為青、少年型;而2個(gè)突變均為A型時(shí)，則呈現為成年型。少數本病患者，特別是青少年型的發(fā)病不是由于MLD突變所致，其ASA活力正常，這是由于患者缺少一種溶酶體蛋白，硫酸腦苷酯激活因子(SAP1)所造成的。這類(lèi)患者亦稱(chēng)為"激活因子缺乏性異染性腦白質(zhì)營(yíng)養不良"。

　　按起病年齡及臨床征象， MLD可分為晚嬰型、幼年型和成年型3型。

　　晚嬰型最多見(jiàn)，占全部病例的60%～70%，其發(fā)病率約為1/4萬(wàn)，初生時(shí)正常，85%發(fā)病前已能正常行走。多在2歲左右起病。早期步態(tài)異常，共濟失調，斜視，肌張力低下，自主運動(dòng)減少，腱反射引不出，神經(jīng)傳導速度減慢。后者是由于末梢神經(jīng)受累之故。中期智力減退、反應減少、語(yǔ)言消失、病理反射陽(yáng)性、不注視、瞳孔對光反應遲鈍、可有視神經(jīng)萎縮。晚期呈去大腦強直體位，偶有抽搐發(fā)作。有球麻痹征。病程持續進(jìn)展，多在4～8歲間死于間發(fā)感染。

　　晚發(fā)型(青少年型和成人型)發(fā)病年齡自3～10歲至青春期、甚至成人期不等，臨床表現不一。起病時(shí)也以進(jìn)行性行走困難為主，伴有腱反射減退、神經(jīng)傳導速度降低等外周神經(jīng)受累表現;發(fā)病年齡較晚的青少年或成年人常先有學(xué)習或工作成績(jì)下降、行為異常、認知障礙等，然后才出現共濟失調等動(dòng)作異常和錐體束征。本型病程約為5～10年。

　　本病的確診依據是ASA活力檢測，但在少數有典型癥狀而ASA活力正常情況時(shí)，則應考慮激活因子缺乏性異染性腦白質(zhì)營(yíng)養不良的可能性。

　　本病患者在癥狀尚未出現以前可考慮進(jìn)行骨髓移植，以延緩或終止病情發(fā)展;對神經(jīng)系統已有廣泛病變者尚無(wú)滿(mǎn)意治療方法。

　　(二)腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養不良

　　腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養不良在遺傳方式上可分兩種類(lèi)型。一種是較多見(jiàn)的X連鎖遺傳(X-linked adrenoleukodystrophy，XLALD或簡(jiǎn)稱(chēng)ALD);另一種是常染色體隱性遺傳，發(fā)生于新生兒，稱(chēng)為新生兒腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養不良(neonatal adrenoleukodystrophy，NALD)。

　　腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養不良的診斷依靠以下檢查：①CT和MRI;②電生理檢查，兒童ALD早期誘發(fā)電位和神經(jīng)傳導速度正常。成人AMN時(shí)神經(jīng)傳導速度減慢，腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位有異常;③腦脊液，ALD大多正常，可有蛋白和細胞數稍增高。NALD常見(jiàn)腦脊液蛋白增高;④血漿和皮膚成纖維細胞中VLCFA增高，特別是C26脂肪酸增高，C26/C22比值增加，有診斷意義;⑤在發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全的阿狄森氏危象時(shí)，血中皮質(zhì)醇減低，在不發(fā)生危象時(shí)， ACTH刺激試驗也能發(fā)現腎上腺代償儲備減少。對于男性Addison病，即使未見(jiàn)神經(jīng)系統癥狀，也應檢測VLCFA，以免漏診。

　　1.ALD 病理特點(diǎn)是中樞神經(jīng)進(jìn)行性脫髓鞘以及/或腎上腺皮質(zhì)萎縮或發(fā)育不良;生化代謝特點(diǎn)是血漿中極長(cháng)鏈脂肪酸異常增高;細胞中過(guò)氧化物酶體有結構的或酶活性缺陷，故屬于過(guò)氧化物酶體病(peroxisomal diseases)。ALD臨床分為六個(gè)類(lèi)型(表2)：1)兒童腦型;2)青春期腦型;3)成人腦型;4)腎上腺脊髓神經(jīng)病型;5)Addison病型;6)無(wú)癥狀型。雜合子女性也可出現癥狀，約20%~30%可以發(fā)展成類(lèi)似AMN綜合征，但病情較輕，發(fā)病較晚，很少見(jiàn)腎上腺質(zhì)皮質(zhì)功能不全。在我科報告的29例中，22例兒童腦型、4例青春期腦型、1例腎上腺脊髓神經(jīng)病型、1例Addison病型和1例無(wú)癥狀型。

　　激素替代治療對ALD患者腎上腺素皮質(zhì)功能不全有效，但不能改善神經(jīng)系統癥狀。飲食治療結合服用Lorenzo油，能使血漿中的C26：O水平降為正常。盡管生化改變令人鼓舞，但臨床效果卻不理想。骨髓或臍血干細胞移植主要適應于影像學(xué)異常明顯而神經(jīng)癥候輕度的腦型患兒，可以重建酶活性，改善臨床癥狀，能持久提高認知功能，改善腦磁共振和波譜分析異常程度。但骨髓移植本身有一定的病死率，且價(jià)格昂貴，供體困難，隨著(zhù)骨髓移植技術(shù)的提高和無(wú)癥狀ALD的早期檢出，骨髓移植可望有很好的治療前景。對癥治療也很重要，包括功能鍛煉、調節肌張力和支持延髓功能，鼻飼喂養加強營(yíng)養，止驚等。

　　2.NALD 病理改變嚴重，腦白質(zhì)廣泛脫髓鞘，灰質(zhì)亦有輕度變性。可見(jiàn)含脂類(lèi)的巨噬細胞浸潤。腎上腺皮質(zhì)萎縮，胞漿內有板層狀包涵體。患兒肝細胞過(guò)氧化物酶體的數目和體積減少。肝大，膽道發(fā)育不良。新生兒期首發(fā)癥狀為肌張力減低，驚厥，發(fā)育遲緩。可有內疵贅皮、顏面中部發(fā)育不良、上瞼下垂等。可有肝大。常見(jiàn)白內障礙、眼震、色素性視網(wǎng)膜病。多數病兒在1歲內可有一定程度的發(fā)育進(jìn)步，但以后發(fā)育倒退，進(jìn)行性痙攣性癱瘓，震顫，共濟失調，聽(tīng)覺(jué)和視覺(jué)障礙。有的可見(jiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀。多在5歲以?xún)人劳觥ＤX脊液常見(jiàn)蛋白增高。診斷靠生化檢查。血漿和成纖維細胞的VLCFA水平增高，血中植烷酸增高，六氫吡啶羧酸增多，縮醛磷酸(plasmalogen)減少。在臨床上應與腦肝腎綜合征(Zellweger病)相鑒別。后者也是常染色體隱性遺傳的過(guò)氧化物酶體病，但病情更嚴重，顱面畸形明顯，神經(jīng)系統發(fā)育不良，有肝硬化，多發(fā)性微小腎囊腫，多在一歲以?xún)人劳觥?/P>

　　(三)球形細胞腦白質(zhì)營(yíng)養不良(globoid cell leukodystrophy)

　　球形細胞腦白質(zhì)營(yíng)養不良(globoid cell leukodystrophy)又名Krabbe氏病，是常染色體隱性遺傳病，致病基因位于14q31。其基本代謝缺陷是半乳糖腦苷脂-β-半乳糖苷酶的缺乏，致使半乳糖腦苷脂蓄積于腦內。半乳糖腦苷脂是髓鞘的重要成分，由于酶的缺乏而髓鞘不能代謝更新，因而神經(jīng)系統有廣泛的脫髓鞘，腦白質(zhì)出現大量含有沉積物的球形細胞。

　　本病的嬰兒型較多見(jiàn)，3～6個(gè)月起病，開(kāi)始有肌張力減低，易激惹，發(fā)育遲緩，對聲、光、觸等刺激敏感。以后肌張力增高，腱反射亢進(jìn)，有病理反射。末梢神經(jīng)受累時(shí)，則腱反射減低或消失。智力很快減退，常有癲癇發(fā)作。視神經(jīng)萎縮、眼震、不規則發(fā)熱也是本病特點(diǎn)。有時(shí)有腦積水。肝、脾不大。病程進(jìn)展較快，最后呈去大腦強直狀態(tài)，對外界反應完全消失，常在2歲以?xún)纫蚋腥净蚯蚵楸远劳觥Ｍ戆l(fā)型多在2～5歲起病，主要表現為偏癱、共濟失調、視神經(jīng)萎縮，以后出現癡呆、癲癇發(fā)作。多在3～8歲間死亡。

　　實(shí)驗室檢查可見(jiàn)腦脊液蛋白增高。電泳可見(jiàn)白蛋白和α2-球蛋白增高，β1-和γ-球蛋白減低。晚發(fā)型腦脊液多為正常或僅見(jiàn)輕度蛋白增多。神經(jīng)影像學(xué)檢查可見(jiàn)腦的對稱(chēng)性白質(zhì)病變，晚期可見(jiàn)腦萎縮，腦室擴大。末梢神經(jīng)傳導速度在嬰兒型均有明顯延緩，在晚發(fā)型改變不明顯。

　　本病確診依據白細胞或皮膚成纖維細胞的酶活性測定。雜合子的酶活性在正常與患者之間。可進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

　　本病治療無(wú)特異方法，主要是支持療法和對癥處理。溶酶體酶替代療法和骨髓移植療效尚未得到廣泛認可，但已有成功病例。

　　(四)其他

　　1.Peizaeus-Merzbacher病(PMD) 是X連鎖遺傳的進(jìn)行性髓鞘生成不良，可能與(含)蛋白脂類(lèi)蛋白(proteolipid protein，PLP)的代謝異常有關(guān)，致病基因位于Xq22。病理改變主要是腦白質(zhì)廣泛髓鞘缺乏。以前將本病列入嗜蘇丹腦白質(zhì)營(yíng)養不良范疇，現認為本病時(shí)腦白質(zhì)很少有嗜蘇丹物質(zhì)。嬰兒期起病，生后不久可有非節律的、飄動(dòng)不定的眼震，發(fā)育落后。病程約數年至數十年，逐漸進(jìn)展。可有小腦性共濟失調，視神經(jīng)萎縮，智力落后，不自主運動(dòng)，痙攣性癱，癲癇發(fā)作。腦脊液正常。本病亦有其他類(lèi)型，有的在出生時(shí)即發(fā)病，很快惡化、死亡;有的為中間類(lèi)型。診斷根據臨床特點(diǎn)及家族史。無(wú)有效的治療方法。

　　2.Canavan病 可能是常染色體隱性遺傳，病理改變主要見(jiàn)于腦白質(zhì)，充滿(mǎn)含有液體的囊性空隙，似海綿狀，故也稱(chēng)中樞神經(jīng)海綿樣變性。未見(jiàn)髓鞘的分解產(chǎn)物，故本病不是原發(fā)性腦白質(zhì)營(yíng)養不良。腦白質(zhì)二己糖神經(jīng)酰胺增多，末梢神經(jīng)有軸突變性。血漿和尿中N-乙酰天冬氨酸增多。成纖維細胞有天冬氨酸酰基轉移酶(aspartoacylase)缺乏，推測腦內也有該酶缺乏，故認為本病與以前報道的N-天冬氨酸尿癥(N-aspartic aciduria)可能是同一病種。患兒初生時(shí)正常，生后2～4個(gè)月開(kāi)始出現智力發(fā)育遲緩，肌張力低下，視神經(jīng)萎縮。生后6個(gè)月開(kāi)始有明顯的進(jìn)行性頭圍增大。以后出現癲癇發(fā)作，進(jìn)行性肌張力增高，對聲、光、觸覺(jué)刺激可出現角弓反張。可有舞蹈手足徐動(dòng)。腦脊液正常。多在5歲以?xún)人劳觥Ｓ行﹪乐夭±诔跎鷷r(shí)即有肌弛緩，吸吮和吞咽困難，于數周內死亡。也有的起病晚，在5歲以后，表現為進(jìn)行性癡呆，視神經(jīng)萎縮，小腦征，錐體束征。診斷根據進(jìn)行性神經(jīng)功能衰退，巨頭，視神經(jīng)萎縮，癲癇發(fā)作，可考慮本病。CT和MRI可見(jiàn)腦白質(zhì)有囊樣改變。生化檢查可見(jiàn)尿中N-乙酰天冬氨酸增多。本病無(wú)有效治療方法。

　　3.Alexander病 病因尚不明，無(wú)特效治療。嬰兒期起病，巨頭，智力倒退，痙攣性癱，癲癇發(fā)作。有的病例在兒童期或成年起病。CT檢查可見(jiàn)白質(zhì)彌漫性低密度，額部為著(zhù)。MRI檢查見(jiàn)額部為主的長(cháng)T1、長(cháng)T2異常信號，雙側病變彌漫，基本對稱(chēng)。

　　此外，線(xiàn)粒體病、氨基酸病、有機酸病等遺傳代謝病均可伴有腦白質(zhì)營(yíng)養不良的病理-臨床特點(diǎn)，一般同時(shí)具有相應疾病的顯著(zhù)特征。