昨天，英國WellcomeSangerInstitute團隊，以及美國B(niǎo)roadInstitute和Dana-Farber癌癥研究所聯(lián)合團隊，同時(shí)在頂級期刊《自然》發(fā)表重要研究成果。

癌癥的藥物研發(fā)和治療又迎來(lái)重要進(jìn)展。

由MathewJ.Garnett和KosukeYusa領(lǐng)銜的WellcomeSangerInstitute團隊[1]，利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，敲掉了橫跨30個(gè)癌種的324種癌細胞系中的18,009個(gè)基因。這工作量簡(jiǎn)直沒(méi)誰(shuí)了~

這也是科學(xué)家首次實(shí)現從基因組規模的水平上，以數據驅動(dòng)的方式，尋找有效的抗癌靶點(diǎn)。

重要的是，他們的巨大工作量讓癌細胞徹底暴露了自己的弱點(diǎn)，數千個(gè)癌細胞生長(cháng)不可或缺的基因被發(fā)現，其中628個(gè)基因是非常有潛力的抗癌靶點(diǎn)。他們還基于自己開(kāi)發(fā)的評價(jià)體系，給這628個(gè)基因評了優(yōu)秀等級，還儼然一個(gè)“癌細胞死亡名單”（別急，后面會(huì )公布）。

而由AdamJ.Bass和FranciscaVazquez領(lǐng)導的另一支研究團隊[2]，則基于兩個(gè)大型數據庫，專(zhuān)門(mén)給MSI（微衛星不穩定）找“合成致死”的基因。

結果與WRN基因（編碼一種DNA螺旋酶）不期而遇。而且他們還在小鼠模型中證實(shí)了WRN和MSI之間的合成致死抗癌效果。與Garnett和Yusa團隊的發(fā)現暗合。

癌癥是威脅人類(lèi)生命健康數一數二的殺手，每年威脅千萬(wàn)人的生命健康。

雖然人類(lèi)已經(jīng)與癌癥斗爭了數千年，但我們治療癌癥的方法依然有限。作為主要的治療方法，手術(shù)、放療、化療、靶向治療和免疫治療的效果依然有限，有大量的患者對治療不響應。

而新藥的研發(fā)又困難重重。由于科學(xué)家目前對癌癥了解仍然十分有限，這也導致科學(xué)家很難找到有效的治療靶點(diǎn)。

這個(gè)難度有多大，我們看兩個(gè)數據就知道了。據統計，每開(kāi)發(fā)一個(gè)抗癌新藥耗資10-20億美元[3]，即便如此，仍有90%以上的化合物倒在臨床研究階段[4]。在設計合成藥物之前，找到一個(gè)合適的靶點(diǎn)顯得尤為重要。

這一點(diǎn)，我們做的顯然還是不夠。

不過(guò)科技的發(fā)展給我們帶來(lái)了新的機遇，尤其是CRISPR基因編輯技術(shù)的誕生。近年來(lái)，在全世界科學(xué)家的不懈努力之下，CRISPR不斷被升級和改進(jìn)。

“CRISPR是一個(gè)非常強大的工具，5年之前無(wú)論如何也做不到今天這個(gè)規模和精度，今天的CRISPR基因編輯技術(shù)給我們一個(gè)絕佳的機會(huì )，去開(kāi)發(fā)抗癌新藥。”KosukeYusa表示[3]。

正是瞅準了這個(gè)機會(huì )，WellcomeSangerInstitute才聯(lián)合GSK，EMBL-EBI，OpenTargets等研究機構的科學(xué)家，聯(lián)合開(kāi)展了這項CRISPR篩選抗癌靶點(diǎn)的研究，這也是全球范圍內規模最大的幾個(gè)同類(lèi)研究之一。

既然要干，那就干脆干票大的。

為了找到那些癌細胞生長(cháng)必需，且不影響正常細胞的關(guān)鍵基因，研究團隊采取了廣撒網(wǎng)的策略。

他們累計用CRISPR-Cas9干掉了18009個(gè)基因，這些基因分布在19個(gè)組織的30個(gè)癌癥類(lèi)型的324個(gè)癌細胞系中。這些癌細胞系有個(gè)特點(diǎn)，基因組都被高度注釋[5]，基本囊括了癌細胞的分子特征[6]。

經(jīng)過(guò)初步的篩查，他們確實(shí)得到了不少目標基因，不過(guò)初步的結果并不能告訴科學(xué)家哪些基因更適合作為抗癌靶點(diǎn)。

因此，他們又開(kāi)發(fā)了一個(gè)計算框架，這個(gè)框架整合了多個(gè)證據線(xiàn)，為每個(gè)基因分配了一個(gè)范圍從0到100的優(yōu)先級分數。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的分析，排除那些有潛在毒性的靶點(diǎn)，科學(xué)家終于生成了一個(gè)包含628個(gè)基因的“獵殺癌細胞基因名單”。

其中有457（74%）個(gè)只出現在一種（56%）或兩種（18%）癌癥類(lèi)型中。而且，在這些基因里面，有120個(gè)（19%）至少有一個(gè)相關(guān)聯(lián)的生物標志物，因此它們成為藥物靶點(diǎn)的可能性要更大一些。

隨后，研究人員又將這628個(gè)靶點(diǎn)分成了1、2、3三個(gè)組。其中第1組有40個(gè)基因，它們要么是已經(jīng)有獲批藥物了，要么是有藥物正在開(kāi)展臨床研究；第2組有277個(gè)基因，這些目標靶點(diǎn)目前沒(méi)有藥物，但有基礎研究證明，它們確實(shí)有潛力；第3組包含311個(gè)靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)不僅目前沒(méi)有在研藥物，甚至連支撐的證據都少有，也就是全新的發(fā)現。

研究人員為了檢驗研究成果的靠譜程度，從第2組中拎出一個(gè)名為WRN靶點(diǎn)，和對應的標志物MSI做了個(gè)小驗證。結果在細胞水平，以及模式小鼠身上證實(shí)，WRN和MSI是一對“合成致死”的好搭檔。

“我們這個(gè)研究是想找到癌細胞的所有弱點(diǎn)，幫助大家認清癌癥，尋找更有效的抗癌靶點(diǎn)。”MathewJ.Garnett表示[3]，“與此同時(shí)，我們的這些工具將會(huì )免費提供給全世界的腫瘤學(xué)家，幫助他們研究更多的腫瘤類(lèi)型。”（科學(xué)家是無(wú)私的）

與Garnett和Yusa團隊的出發(fā)點(diǎn)不同，BroadInstitute的科學(xué)家們受到PARP抑制劑合成致死抗癌的啟發(fā)，從一開(kāi)始就認定了MSI是個(gè)好標志物，希望能從癌細胞的基因組中找到與MSI有合成致死效果的新靶點(diǎn)。

他們把目光盯在兩個(gè)現成的癌癥基因組研究數據庫上。一個(gè)叫DepMap，是個(gè)CRISPR-Cas9基因敲除數據庫；另一個(gè)叫ProjectDRIVE，是個(gè)RNA沉默數據庫。數據都是現成的，放手分析即可。

很快他們就發(fā)現，73%存在MSI的癌細胞株系的生存離不開(kāi)WRN，相反，在沒(méi)有MSI的癌細胞系中，WRN被敲除或沉默不影響癌細胞的生長(cháng)。

為了進(jìn)一步證實(shí)WRN與MSI之間的合成致死關(guān)系，研究人員首先在癌細胞系中沉默WRN的表達，確認了WRN對存在MSI癌細胞的重要性；隨后他們在小鼠模型上證實(shí)，抑制WRN可以顯著(zhù)減緩小鼠MSI癌癥的生長(cháng)。他們還在人體結腸癌衍生腫瘤模型中證實(shí)，攜帶MSI的結腸癌對WRN有嚴重的依賴(lài)性。

WRN是個(gè)好靶點(diǎn)沒(méi)跑兒了。

話(huà)說(shuō)回來(lái)，錯配修復是維持細胞基因組穩定的重要機制，如果錯配修復相關(guān)基因發(fā)生突變，DNA在復制過(guò)程中發(fā)生的錯誤就沒(méi)有辦法及時(shí)修復，MSI就出現了，這也是癌癥發(fā)生的原因之一。

其實(shí)啊，攜帶MSI的癌癥患者是有藥可用的，畢竟FDA已經(jīng)批準PD-1抗體用于MSI腫瘤的治療。不過(guò)呢，仍然只有一小部分患者能從中獲益，大部分有MSI的患者對PD-1抗體是不響應的。

而MSI在消化系統腫瘤，尤其是肝癌、胃癌和腸癌，以及子宮內膜癌中占比是比較高的[7]。因此，還有很大一部分患者的需求沒(méi)有得到滿(mǎn)足。

這次，WRN的出現，讓這部分患者有了新的希望，而且一旦成藥，使用的伴隨診斷也會(huì )非常簡(jiǎn)單，普通PCR的方法即可完成檢測。

實(shí)際上，幾乎在同一時(shí)間，我們之前介紹過(guò)的藥物研發(fā)公司IDEAYABiosciences也從DepMap數據庫中發(fā)現了WRN與MSI之間的合成致死關(guān)系。

如此看來(lái)，靶向WRN的合成致死抗癌藥物的出現，只是時(shí)間的問(wèn)題。