癌細胞很可怕。在普通細胞正常走著(zhù)“生老病死”之路時(shí)，癌細胞卻不知從哪得來(lái)修仙秘籍，走上成“仙”之路，不老不死、還能無(wú)限增殖。

但是這本神奇秘籍，也像是金庸書(shū)里寫(xiě)的那樣難得，除了極少數細胞得窺天機成功羽化，絕大多數細胞都逃脫不了死亡的命運。自然，我們人類(lèi)也還暫時(shí)無(wú)從得知，這本書(shū)里到底有什么成仙大法。

如果我們能夠掌握癌細胞成仙的核心機密，那么別說(shuō)治療了，提前預防癌癥也絕非癡人說(shuō)夢(mèng)了~

近期，美國Salk研究所的JanKarlseder領(lǐng)導的研究團隊，終于拿到了這本秘籍的“殘章”。他們發(fā)現，絕大多數準備向癌細胞蛻變的細胞，竟然都死于自噬導致的細胞死亡[1]！有的讀者可能還記得，這個(gè)自噬還是癌細胞十分喜歡利用的一個(gè)機制，這下真是大水沖了龍王廟啦~

為了牢牢控制細胞的生死，機體有一套完整的機制。

隨著(zhù)細胞的一次次分裂，染色體末端的端粒會(huì )逐漸變短。端粒能夠保護染色體的正常結構，當它實(shí)在太短不能盡職，細胞就會(huì )收到信號，停止細胞分裂，并激活幾條抑癌通路，這就是"細胞衰老"[1]。

可是，停止細胞分裂的功能有時(shí)會(huì )減弱，這樣很多細胞就能躲避衰老，繼續增殖，繼續向癌細胞進(jìn)化了。

這時(shí)，人體的另一條防線(xiàn)就會(huì )起作用了。當逃脫衰老的細胞繼續復制時(shí)，它們已經(jīng)很短的端粒會(huì )融合在一起，引發(fā)一系列的反應，最終導致細胞死亡，這就是"復制危機"[2]。

”復制危機“能夠解決絕大多數的問(wèn)題，保證細胞不走向癌變之路，可以說(shuō)是人體的最終防線(xiàn)。

不過(guò)，總有一些細胞能突破防線(xiàn)。它們表現出各種特征，如基因組不穩定，不再受檢查點(diǎn)控制，端粒維護能力變強等[3,4]，這時(shí)，它們距離癌細胞也沒(méi)幾步了，就把它們叫癌前細胞吧。

可是我們根本不知道癌前細胞是如何突破這條最終防線(xiàn)的，因為我們根本不知道這條防線(xiàn)到底怎么運轉，比如說(shuō)，“復制危機”中的細胞到底是如何死亡的？

JanKarlseder博士決定撥開(kāi)迷霧。

他們將人肺成纖維細胞和人乳腺表皮細胞進(jìn)行改造，使其避開(kāi)細胞衰老，進(jìn)入“復制危機”狀態(tài)，然后對這些細胞進(jìn)行實(shí)時(shí)觀(guān)察。結果很奇怪，在復制危機中的細胞居然表現出了疑似自噬的表型。他們進(jìn)一步檢測后，又發(fā)現了更多自噬相關(guān)的信號。

這就很有趣了。

自噬是一種非常保守的功能，存在于各種真核細胞中。它的主要作用是清理細胞內各種“垃圾”，并回收再利用。有研究表明，自噬功能的減弱與神經(jīng)退行性疾病、癌癥、感染、心血管功能障礙和肌肉萎縮等風(fēng)險升高有關(guān)[5]。

我們曾寫(xiě)過(guò)癌細胞會(huì )利用自噬幫助自己成長(cháng)，其實(shí)這是不太準確的。2013年，上海交通大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現自噬在不同階段發(fā)揮著(zhù)不同作用，早期可能參與抗癌，而晚期則會(huì )可能促進(jìn)癌癥的發(fā)生[7]。

不過(guò)，研究者們可真沒(méi)想到，自噬可能在“復制危機”這樣一個(gè)重要的癌前節點(diǎn)上發(fā)揮著(zhù)作用，這意味著(zhù)防癌于未然也是可能的！

研究者嘗試抑制了這些細胞的自噬功能，結果細胞死亡減少了，而增殖速率達到了和野生型細胞相似的水平。這表明，這些細胞成功地逃離了“復制危機”。而且這些細胞的染色體中出現了大量的結構變異。

這些變異可能極大地推動(dòng)癌細胞的形成，也就是說(shuō)逃過(guò)“復制危機”這一劫的細胞變得更加危險了。“凡是不能殺死你的,最終都會(huì )讓你更強”，這句話(huà)應驗在了癌細胞身上……..

現在我們知道自噬確實(shí)在防癌過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。那它到底如何被引發(fā)的呢？

原來(lái)，在”復制危機“中，細胞端粒融合會(huì )產(chǎn)生一些零散的DNA片段，這些細胞質(zhì)中的DNA則觸發(fā)了cGAS–STING通路，產(chǎn)生炎性因子，從而刺激自噬和自噬相關(guān)細胞死亡的產(chǎn)生[9]。

這個(gè)研究揭開(kāi)了癌前最終防線(xiàn)上的迷霧，打通了“細胞衰老”——“復制危機”——cGAS–STING通路——“細胞自噬”——“細胞死亡”這條防癌通道。這將開(kāi)辟癌前研究領(lǐng)域的一個(gè)新天地。

并且，“復制危機”這條防線(xiàn)被突破必定還牽涉到很多基因表達（或表觀(guān)遺傳）的變化，因此，這預示著(zhù)我們可能在更早期就檢測到癌變的風(fēng)險。

此外，如果我們能進(jìn)一步搞清楚癌前細胞是如何突破“復制危機”的，就可能在極早期就實(shí)現對癌癥的預防和治療，防癌癥于未然！