2017年5月13日，美國《臨床腫瘤學(xué)雜志》（JClinOncol，JCO）在線發(fā)表了我國乳腺癌領(lǐng)域的一項臨床Ⅰ期研究。這項研究為曲妥珠單抗治療失敗的晚期乳腺癌患者提供了一個可用的新藥選擇方向。本報記者采訪了這項研究的通訊作者——中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任徐兵河教授。徐教授為我們揭示了這項能以臨床Ⅰ期試驗數(shù)據(jù)，便在JCO期刊與讀者見面的研究的背景及其重要意義。

　　研究介紹

　　該研究旨在評估吡咯替尼在HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)、抗腫瘤活性以及預(yù)測性生物標(biāo)志物。給藥方式為連續(xù)口服，每日一次，按80mg、160mg、240mg、320mg、400mg、480mg劑量遞增。在第1天和第28天采血用于藥代動力學(xué)分析；對循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）和腫瘤樣本的基因組DNA采用二代測序方法分析。

　　結(jié)果顯示，在入組的38例患者中，劑量限制性毒性為3級腹瀉，發(fā)生于接受480mg劑量的2例患者中，因此最大耐受劑量為400mg。最常見的吡咯替尼相關(guān)不良反應(yīng)包括腹瀉（44.7%）、惡心（13.2%）、口腔潰瘍（13.2%）、乏力（10.5%）和白細(xì)胞減少（10.5%）。唯一的3級不良反應(yīng)為腹瀉。藥代動力學(xué)分析表明吡咯替尼存在劑量依賴性。總有效率為50%，臨床獲益率（CR＋PR＋SD≥24周）為61.1%。中位無進(jìn)展生存時間為35.4周?？傆行试谇字閱慰刮粗魏徒?jīng)治的患者中分別為83.3%和33.3%。初步結(jié)果提示ctDNA中PIK3CA和TP53突變較腫瘤組織中的這些突變更能預(yù)示吡咯替尼的療效。

　　研究背景

　　徐教授介紹，這是一項有關(guān)靶向藥物治療的研究，藥物的名字是吡咯替尼。在HER2陽性的晚期乳腺癌患者，標(biāo)準(zhǔn)治療是抗HER2治療，一線的治療藥物是曲妥珠單抗。曲妥珠單抗治療一旦失敗之后，會有其他藥物的選擇，例如酪氨酸激酶抑制劑（TKI）、帕妥珠單抗等。

　　TKI是最早開發(fā)的可以用于曲妥珠單抗治療失敗的晚期乳腺癌患者的藥物，第1個這類藥物是拉帕替尼。拉帕替尼在與卡培他濱藥物聯(lián)合治療中，顯示出較單藥卡培他濱更好的療效。但是拉帕替尼也存在一定的劣勢，就是療效并非很好，且腹瀉的副作用明顯。

　　鑒于此，國內(nèi)外的制藥企業(yè)也致力于開發(fā)新的TKI類藥物。國外的藥物例如來那替尼，國內(nèi)例如本研究的藥物，吡咯替尼。徐教授介紹，吡咯替尼作為酪氨酸激酶的滅活劑，其體外動物實驗結(jié)果顯示較拉帕替尼要好?；谶@些臨床前結(jié)果，國家批準(zhǔn)吡咯替尼由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院牽頭開展臨床研究。對于臨床Ⅰ期研究，我們的主要目的是探索該藥的耐受性和安全性，同時初步觀察療效，并開拓Ⅱ期試驗的給藥劑量。

　　研究簡介

　　徐教授對該研究的Ⅰ期結(jié)果進(jìn)行了解讀。首先藥物的耐受性較好，雖然存在腹瀉，但是都為3級腹瀉，總體可控、可處理。從療效來講，在可評價療效的36例患者中，單藥的有效率達(dá)到50%。徐教授介紹，該研究中的很多患者都接受過多線化療和其他靶向藥物治療，臨床獲益率（CR，PR和穩(wěn)定超過24周）達(dá)61.1%。中位無進(jìn)展生存時間為35.4周。

　　該研究還進(jìn)行了很有趣的生物標(biāo)志物的探索，比較了ctDNA和腫瘤組織DNA之間，哪一種更能預(yù)測治療的敏感性和耐受性。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，動態(tài)監(jiān)測ctDNA能夠較組織標(biāo)本檢測更能預(yù)測治療的療效和預(yù)后。研究顯示，PI3K和TP53未有突變的患者，療效較發(fā)生基因突變的患者要好一些。兩組患者的中位無進(jìn)展生存期分別為60個月和15個月。

　　投稿體會

　　徐教授在談到研究投稿過程時介紹，該研究應(yīng)該是中國范圍內(nèi)第一項被JCO發(fā)表的臨床Ⅰ期研究。究其原因，可能有以下幾點：

　　首先，試驗設(shè)計規(guī)范，符合國際Ⅰ期研究的試驗設(shè)計要求。

　　其次，提供了一個新的TKI類藥物治療選擇，其療效可能較其他TKI類藥物更好，且有較好的藥物安全性。如果藥物在治療療效和作用機(jī)制都缺乏創(chuàng)新性，也不會被期刊選擇接收。

　　第三，轉(zhuǎn)化性研究結(jié)果顯著。研究提供了液體活檢ctDNA能夠更好地預(yù)測靶向藥物的療效，并能提示預(yù)后。

　　鑒于這些，同行評議的審稿專家一致通過本研究在JCO上發(fā)表。

　　研究感悟

　　徐教授在談到研究的體會時總結(jié)，首先，在進(jìn)行臨床研究時，起點要高，盡量避免重復(fù)性的研究，創(chuàng)新藥物的研究，其試驗設(shè)計要經(jīng)得起國際規(guī)范的推敲。藥物的前期基礎(chǔ)研究結(jié)果，包括藥物的作用機(jī)制，體外和體內(nèi)的實驗結(jié)果，都要嚴(yán)謹(jǐn)有效，經(jīng)得起質(zhì)疑。

　　第二，謹(jǐn)記研究一定要在臨床研究注冊網(wǎng)站進(jìn)行注冊，這樣才能夠被國際同行認(rèn)可為正規(guī)的研究，并且可以在會議上，將研究中的階段性成果進(jìn)行展示，以便更多人了解該研究。

　　第三，徐教授強(qiáng)調(diào)，如果是創(chuàng)新性研究且有新的發(fā)現(xiàn)，即便是一個臨床Ⅰ期的研究，也要有足夠的信心，大膽地投稿。即使最終不能獲得刊登，在同行評審的過程中，也能從中得到很多非常有意義的建議，會對以后的研究提供很多需要注意的細(xì)節(jié)問題。

　　第四，要認(rèn)真回答審稿人的每一個問題，就如我們的研究一樣，也是經(jīng)歷了幾輪的回答，才通過的，這期間，要重視評審意見，提供有根有據(jù)的回答，不能蒙混過關(guān)。

　　最后，只要有好的藥物、好的研究設(shè)計、好的臨床研究隊伍、好的臨床研究的執(zhí)行過程，中國臨床腫瘤學(xué)者一定能夠發(fā)表高質(zhì)量的臨床研究文章。