新生兒黃疸是新生兒期最常見(jiàn)的需要評估與管理的臨床癥狀[1]。一項全國性調查共報告膽紅素腦病或核黃疸348例，約占收治患兒總數的4.8%。多中心調查顯示，隨訪(fǎng)的223例病例中，42.2%有嚴重的神經(jīng)系統后遺癥[2]。一項北美和歐洲調查顯示：膽紅素腦病或核黃疸的發(fā)病率為(0.5～2.4)/10萬(wàn)[3]。因此，為了避免或減少膽紅素腦病或核黃疸的發(fā)生，對新生兒黃疸進(jìn)行及時(shí)、動(dòng)態(tài)、無(wú)創(chuàng )、便捷和經(jīng)濟的監測，就顯得尤為重要。藍光治療是治療新生兒高膽紅素血癥的首選措施。傳統的觀(guān)點(diǎn)認為，光療是一種不良反應輕微的無(wú)創(chuàng )療法，但是研究認為光療的近期不良反應及遠期可能不良反應也不容忽視[4]。因此，為了提高臨床光療干預決策的正確率，監測方法還需要盡量準確。目前測定膽紅素的方法主要有4種[5]：(1)應用生化方法測定血清總膽紅素值(TSB)：是診斷新生兒高膽紅素血癥的金標準，具有準確性高、干擾因素少等優(yōu)點(diǎn)，且能區分直接和間接膽紅素，但需要采1～2ml血，故增加了出血、感染和失血(尤其是對于早產(chǎn)兒[6])等風(fēng)險，不利于反復監測。(2)應用微量血膽紅素測定儀測定末梢血血漿總膽紅素值：耗時(shí)相對較短，準確性相對較高。(3)應用高效液相色譜法測定血清膽紅素值：最準確，但儀器昂貴、操作復雜。(4)應用特殊儀器估算測定經(jīng)皮膽紅素值(TcB)：一般為總膽紅素濃度值。測定儀基本滿(mǎn)足"及時(shí)、動(dòng)態(tài)、無(wú)創(chuàng )、便捷和經(jīng)濟"的要求[7]，尤其是對于醫療資源匱乏的地區[8]更有價(jià)值。另外，通過(guò)對新生兒黃染的鞏膜進(jìn)行數字成像，是一項很有潛力的新生兒黃疸篩查技術(shù)[9]。TcB與TSB的線(xiàn)性正相關(guān)性已獲共識，但兩者相關(guān)性及差值是否會(huì )受多種因素的影響尚未可知，現就近年來(lái)TcB測定在新生兒黃疸管理中的應用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

　　一、TcB測定儀

　　TcB測定儀從20世紀80年代開(kāi)始應用于臨床[10]，常用的儀器有：MinoltaJM系列、南京理工大學(xué)科技咨詢(xún)開(kāi)發(fā)公司的JH20系列、天津市醫療器械研究所的JD系列、上海浩順有限公司的NJ33型、PHILIPS公司的BiliChek型等。早期測定儀的原理：測定儀探頭發(fā)出光線(xiàn)射到皮下，其反射光線(xiàn)分別經(jīng)過(guò)機內的藍光濾光器和綠光濾光器，被發(fā)光二極管轉換為電訊號。兩個(gè)光波吸光度之差即為測定儀所測出的黃度，反映了沉積于新生兒皮膚組織內膽紅素濃度。由于該原理主要依據皮膚顏色，故會(huì )受到多種因素的影響，如膚色深淺、血紅蛋白、黑色素、真皮厚度等[5，7]。JM-103、JH20-1C等新型測定儀，改進(jìn)了電路和光路，減少了膚色差異對結果的影響，可以?xún)Υ鏀祿半S時(shí)求均值[10]，是目前國內的主流型號。2013年國內開(kāi)始用BiliChek型TcB測定儀，其原理是通過(guò)白色光照射新生兒皮膚，然后收集光纖傳輸的反射光到微型光譜儀，對反射光的100多個(gè)波段進(jìn)行光譜分析，測定反射的特定波長(cháng)的光強度，轉化為吸光度單位光密度。膽紅素的光子吸收率峰值出現在460nm的波長(cháng)處，故可計算出皮膚組織內膽紅素濃度。這種方法能夠將新生兒皮膚各組分的干擾完全剔除，結果僅與皮下毛細血管床和皮下組織中的膽紅素濃度成比例。相比傳統的藍綠光學(xué)濃度差測量方法更為準確可靠(標準差僅為15～18μmol/L[11])，其附帶的獨有貼片，可以使遮蓋部位皮膚不受光療影響，更準確地測定TcB[5，11]。

　　即使排除了多種因素的影響，TcB測定儀測的皮膚黃色程度也并非等同于TSB水平，故僅能作為一個(gè)篩查工具而不能完全替代TSB[7]。由于在測量的皮膚中，血液體積僅占不到1%[12]，因此TcB測定儀測的數值99%以上是血管外組織中的膽紅素濃度，所以測定TcB值并不能直接反映血管內TSB水平。未來(lái)的方向是利用光譜技術(shù)測定皮下微循環(huán)中的膽紅素水平，直接而又無(wú)創(chuàng )地測定血中的TSB[7]。

　　二、TcB與TSB的相關(guān)性及差值

　　多數文獻認為T(mén)cB與TSB的相關(guān)性較好[13，14，15，16，17，18，19，20]。一項薈萃分析顯示早產(chǎn)兒光療前TcB與TSB的相關(guān)系數為0.83，提示在早產(chǎn)兒中，兩者相關(guān)性依然較好[21]。有少數文獻報道TcB與TSB的相關(guān)性較差。Neocleous等[22]用BiliChek檢測希臘的健康足月兒，其TcB[(237.9±21.0)μmol/L]與TSB[(225.4±25.4)μmol/L]的相關(guān)性較差(r＝0.439)；TcB-TSB平均差[(12.5±24.9)μmol/L]雖然不大，但95%可信區間(－36.2～61.3μmol/L)偏大，因此作者認為T(mén)cB無(wú)法可靠地替代TSB指導新生兒黃疸的管理。

　　有研究結果(均使用BiliChek型)顯示TcB常略低于TSB：Ebbesen等[11]測定了黃疸患兒和健康足月及近足月兒前額TcB，結果顯示：TcB均值都略低于TSB，推薦當前額TcB值低于目前需要光療的TSB界值的70%時(shí)，可以不查T(mén)SB。Danaei等[23]及Mohamed等[24]的研究也得出了相似結論。Han等[25，26](使用MinoltaJM-103型)所進(jìn)行的國內多中心大樣本的健康足月及近足月兒小時(shí)TcB百分位曲線(xiàn)圖，與美國B(niǎo)hutani等[27]的健康足月及近足月兒小時(shí)TSB百分位曲線(xiàn)圖相比，在第95百分位曲線(xiàn)圖的24、48、72、96、120h，分別低約5.1、25.7、37.6、39.3、35.9μmol/L。

　　也有不少研究(也均使用BiliChek型)顯示TcB常略高于TSB：Alsaedi[13]測定了健康足月兒出生后(44.2±21.0)h黃疸水平，TcB略高于TSB[(156±50)比(147±45)μmol/L]，兩者顯著(zhù)正相關(guān)(r＝0.84)。Taylor等[28]分析了出生2周內的新生兒，結果顯示TcB均值略高于TSB，TcB－TSB的平均差為(14.4±30.4)μmol/L，兩者的相關(guān)系數是0.78。只有2.2%新生兒TcB值低于TSB值51.3μmol/L以上。Panburana等[29]測定了足月及近足月兒生后(57.85±22.15)h前額部位的TcB，TcB-TSB的平均差是(7.5±20.0)μmol/L，兩者線(xiàn)性正相關(guān)(TSB＝0.88＋0.89×TcB)。Srinivas等[30]分析足月兒出生(36±2)h的TcB和TSB配對資料，92.8%(512/552)的TcB值略高于TSB。在TcB<200.0μmol/L的495名新生兒中，只有3例TSB>200.0μmol/L，無(wú)一例達到低危光療界值。故TcB有著(zhù)較高的陰性預測值(99.4%)，可以獨立替代TSB指導接近光療標準的新生兒黃疸的管理，減少有創(chuàng )性檢查及費用。

　　大多數學(xué)者對TcB在新生兒黃疸管理中的作用持肯定態(tài)度。Kitsommart等[31]研究了亞洲胎齡≥35周的新生兒，用TcB204μmol/L作為預測TSB≥255μmol/L的界值，其敏感度為96%，特異度為58%。一項Meta分析顯示，TcB曲線(xiàn)圖擁有與TSB曲線(xiàn)圖相同的預測足月及近足月兒高膽紅素血癥的能力(受試者工作特征曲線(xiàn)下面積分別為0.817及0.819)[32]。Yu等[33]分析了國內9174名健康足月及近足月兒的TcB，共有972例發(fā)生高膽紅素血癥，第75百分位曲線(xiàn)預測的敏感度(79.8%)和特異度(81.9%)均較高，與意大利學(xué)者Romagnoli等[34]結果基本一致，因此Yu等[33]認為：TcB曲線(xiàn)圖能夠用于預測健康足月及近足月兒高膽紅素血癥，如果能結合臨床危險因素，將會(huì )提高預測的準確性。

　　三、TcB與TSB的相關(guān)性及差值的影響因素

　　1．光療(遮蓋)：

　　光療使聚集在皮下組織的膽紅素轉變移去，皮下膽紅素與血中膽紅素下降不成比例，TcB明顯低于TSB。Grabenhenrich等[35]在光療前后分別進(jìn)行平行測量早產(chǎn)兒和足月兒TcB和TSB。光療之前TcB－TSB的平均差是(－10.3±32.5)μmol/L，光療后的第1個(gè)8h內，TcB水平較TSB測量值低(41.0±35.9)μmol/L，此后兩者的差異逐漸恢復至治療前水平：8～16h為－30.8μmol/L、24h后為－13.6μmol/L，標準差也保持穩定在23.9～30.8μmol/L；因此建議：即使光療后對TcB值影響較大，但TcB仍然是替代TSB指導新生兒黃疸管理的一種有效的工具。在光療后的第1個(gè)8h內(或8h后)，新生兒的TcB值低于新生兒光療界值－124.8μmol/L(或－85.5μmol/L)，可以安全地無(wú)需進(jìn)行采血驗證。Rylance等[36]及Sajjadian等[37]結果均顯示無(wú)論是足月兒還是早產(chǎn)兒，光療后TcB和TSB的相關(guān)系數下降不明顯。但Juster-Reicher等[38]研究了胎齡≥35周新生兒光療前及光療結束后TcB和TSB相關(guān)性，發(fā)現光療結束后第1個(gè)8h內相關(guān)系數僅0.56，光療結束8h后，兩者的相關(guān)系數才回到0.65～0.80。O′Connor等[39]也認為光療期間TcB無(wú)法很好地替代TSB指導新生兒黃疸的管理。為了減少光療對測定結果的影響，很多學(xué)者在開(kāi)始光療前用不透光貼片遮蓋測量部位，得到了較為滿(mǎn)意的結果：足月兒光療后遮蓋部位TcB與TSB的相關(guān)系數遠高于未遮蓋部位(0.921比0.666)[15]；足月兒在光療12h及停止光療后6h，前額暴露部位TcB顯著(zhù)低于TSB，但前額遮蓋部位TcB與TSB差異無(wú)統計學(xué)意義，TcB能夠可靠地替代TSB指導光療[40]。但一項薈萃分析[41]結果顯示：在光療期間，暴露部位TcB與TSB的相關(guān)系數僅為0.65(95%可信區間0.55～0.74)；即使是遮蓋部位，相關(guān)系數也僅為0.71(95%可信區間0.64～0.77)；TcB與TSB的相關(guān)系數才逐步提高；因此，在光療期間，TcB能否替代TSB指導治療，仍需進(jìn)一步研究。

　　2．測定部位：

　　臨床上常用胸骨、前額(眉心)、臉頰、肩胛等。計算方式為：僅取一個(gè)部位值、前額＋胸骨的平均值[25，26，36]等。不同部位TcB的差異主要與皮下毛細血管床、真皮厚度、黑色素等差異有關(guān)[7]。大多數學(xué)者認為較好的部位是胸骨和(或)前額。關(guān)于TcB值與TSB值相關(guān)性，結論相似的有：胸骨高于前額[16]、左腿[23]等；胸骨、前額幾乎一致[17，21]，均好于膝部和腳部[11]。韓樹(shù)萍等領(lǐng)銜的協(xié)作組[26]用胸骨＋前額均值繪制小時(shí)膽紅素曲線(xiàn)，現已被廣泛應用于臨床。也有分析結果顯示：在光療期間[41]或早產(chǎn)兒四肢出現黃疸時(shí)[18]，前額好于胸骨。Yaser等[19]發(fā)現當用于早產(chǎn)兒光療決策時(shí)，肩胛間部位TcB值的敏感度(94%)及假陰性率(6%)均明顯優(yōu)于前額及胸骨，推測原因可能是：未結合膽紅素具有親脂性，而肩胛間部位是胎兒期脂肪沉積較早的部位之一；肩胛間部位暴露于外界光線(xiàn)的可能性比前額及胸骨部位相對較小。所以此處TcB值相對穩定，尤其是對于脂肪相對較少的早產(chǎn)兒。

　　3．儀器：

　　Ebbesen等[42]對照測定了早產(chǎn)兒，結果顯示：TSB值中位數160μmol/L，BiliChek和JM-103測定值中位數分別低于TSB值12和67μmol/L；用光療曲線(xiàn)TSB值的70%和35%分別作為這兩種測定值的篩查界值，其敏感度為95%和97%；日齡及種族對JM-103測定值有一定影響，但對BiliChek測定值無(wú)明顯影響。Raimondi等[20]研究顯示：足月及近足月兒BiliChek和JM-103測定值與TSB的相關(guān)性(r＝0.86和0.85)好于BiliMed(r＝0.70)。但Nagar等[21]薈萃分析顯示JM-103型在精確性方面好于BiliChek。Pratesi等[43]結果顯示：BiliCare型和JM-103型TcB測定儀在監測白種人新生兒黃疸時(shí)相關(guān)性較好。在輕度、中度和重度黃疸狀態(tài)下，BiliCare型測定值比JM-103型分別高(49.3±27.2)、(20.5±39.0)和(－16.3±39.2)μmol/L。總的來(lái)說(shuō)，與目前較為廣泛應用的JM-103相比，BiliChek受干擾少，與TSB的相關(guān)性高，更接近TSB，建議首選。但應注意BiliChek測的TcB值普遍略高于JM-103，故其缺點(diǎn)是假陽(yáng)性率稍高[44]。鑒于不同型號測得的同一患兒TcB值有一定差距(甚至相差高達51.3～68.4μmol/L[7])，故建議臨床上不要混用。

　　4．黃疸水平：

　　TSB越高，TSB與TcB的差值越大。無(wú)需光療的新生兒其平均差是44.5μmol/L(前額)、49.6μmol/L(胸骨)，需要光療的新生兒分別為82.1、88.9μmol/L[30]。當TSB≥180μmol/L時(shí)，除1例外TSB均高于JM-103測定值[44]。所以，在新生兒黃疸管理中，最重要的一項是決策黃疸水平否需要光療，而恰在中度黃疸水平，TcB與TSB的相關(guān)性相對最好、差值相對最小。當決策重度黃疸是否需要換血時(shí)，TcB誤差較大，需要依靠TSB決策[7，42]。

　　5．出生胎齡(體重)：

　　TcB已經(jīng)準確可靠地廣泛用于評估足月及近足月兒的TSB水平[39]。對于早產(chǎn)兒的研究相對較少，結論并不一致：出生胎齡(體重)越大，TcB-TSB的相關(guān)性越好[37]，差值越略小[45]。但也有學(xué)者認為：足月兒光療后遮蓋部位TcB與TSB的相關(guān)系數僅略高于早產(chǎn)兒(0.921對0.887)，所以出生胎齡對TcB的影響并不顯著(zhù)[15]。還有研究認為出生胎齡對TcB的準確性[19]及與TSB的相關(guān)性[19]均無(wú)影響。一項薈萃分析也顯示在出生胎齡<32周組TcB與TSB的相關(guān)系數與全體早產(chǎn)兒相似[21]。

　　6．日齡：

　　Chawla等[18]的結果顯示：在早產(chǎn)兒出生(24±6)、(72±12)h兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，TcB值與TSB的相關(guān)系數分別為0.59和0.69。Romagnoli等[44]也得出結論：在出生60h后，前額TcB才能較為可靠地預測新生兒是否會(huì )發(fā)生嚴重的高膽紅素血癥。日齡越大，TcB越準確可靠[27]，故建議TcB測定儀可用于出生24h后新生兒高膽紅素血癥的管理。

　　7．種族(膚色)：

　　Samiee-Zafarghandy等[46]選用JM103型測定了不同膚色的新生兒的TcB與TSB，相關(guān)性均較高(r>0.9)；TcB－TSB平均差(13.3±26.4)μmol/L；淺膚色和中等膚色組的TcB值略低于TSB值，深膚色組的TcB值略高于TSB值；故作者認為，無(wú)論什么膚色，JM103型都是一個(gè)有價(jià)值的篩查工具，也應注意其準確性會(huì )受到膚色的輕微影響。Taylor等[28]分析結果也顯示深膚色組的TcB值略高于其他膚色組(美國的非裔新生兒TcB-TSB的平均差高于其他種族11.5μmol/L)。Raimondi等[20]及Ebbesen等[11]發(fā)現TcB和TSB相關(guān)性也均較高，且這種相關(guān)性幾乎不受膚色的影響。所以，種族(膚色)對TcB影響不大，尤其是對新型的BiliChek膽紅素測定儀[42]。

　　8．其他因素(貧血、性別、伴隨疾病、重復測定)：

　　血紅蛋白濃度不影響TcB的準確性[11]。當TSB相同時(shí)，男嬰TcB略低于女?huà)搿⒔】到MTcB略低于NICU組[11]。健康早產(chǎn)兒TcB和TSB的相關(guān)系數低于患病早產(chǎn)兒(0.56比0.82)[37]。從與TSB的相關(guān)性角度來(lái)說(shuō)，重復測定2次的均值好于僅單次測定值，與重復測定3次的均值一致[16]。Kitsommart等[31]研究了足月及近足月兒的TcB，重復測量3次的均值、單次測定值與TSB的相關(guān)系數為0.80、0.76，平均差為－17.0、－20.0μmol/L。所以重復測量2～3次的均值的準確性及相關(guān)性好于單次測定值。

　　四、總結

　　TcB與TSB成線(xiàn)性正相關(guān)性，中度黃疸時(shí)TcB常略低于TSB。相關(guān)性及差值的主要影響因素是光療，其次是測定部位、儀器、黃疸水平、胎齡、日齡等。故TcB相對最準確地替代TSB指導新生兒黃疸管理的理想條件是：監測遮蓋部位(光療時(shí))、胸骨和前額部位、BiliChek型測定儀、中度黃疸水平、足月兒、出生24h后。盡管TcB受到諸多因素的輕微影響，在非理想條件下有一定的局限性，但因其及時(shí)、動(dòng)態(tài)、無(wú)創(chuàng )、便捷和經(jīng)濟等優(yōu)點(diǎn)，目前仍是替代TSB指導新生兒黃疸管理的首選方法。