近日，Nature在線(xiàn)發(fā)表了世界首例“三親嬰兒”的文章：研究人員使用受捐的健康線(xiàn)粒體替換人類(lèi)卵子中攜帶致病突變的線(xiàn)粒體。

　　今年4月，美國紐約，在華裔科學(xué)家張進(jìn)領(lǐng)導的團隊幫助下，一位中東母親誕下了世界上首位“三親嬰兒”。這個(gè)打破自然界規律的男嬰直到5個(gè)月后，9月27日，才被公眾知道他的存在。

　　一、什么是“三親嬰兒”？

　　什么是“三親嬰兒”？我們知道，正常受孕嬰兒的遺傳物質(zhì)一半來(lái)自母親，一半來(lái)自父親，但這是針對細胞核基因而言的。事實(shí)上，我們人體的細胞中的遺傳物質(zhì)不知是在細胞核中，細胞質(zhì)中的線(xiàn)粒體也含有少量遺傳物質(zhì)，線(xiàn)粒體DNA（即mtDNA）。Nature報道的該例男嬰身上攜帶有三人的遺傳物質(zhì)，除了這對中東夫婦，還有來(lái)自一位健康女性捐贈者的線(xiàn)粒體DNA。也就是說(shuō)，在基因層面，新生兒有兩位母親（一個(gè)提供核基因一個(gè)提供線(xiàn)粒體基因），一位父親（核基因），因而稱(chēng)之為“三親嬰兒”。

　　二、為什么會(huì )有“三親嬰兒”？

　　我們知道，單基因遺傳性疾病有6000種以上，其中大多數基因是核基因，但少數線(xiàn)粒體基因突變可引起疾病。線(xiàn)粒體DNA突變服從母系遺傳規律，因為受精過(guò)程中精子幾乎不含有細胞質(zhì)，受精卵的細胞質(zhì)也幾乎全部來(lái)自母親的卵子。線(xiàn)粒體DNA突變會(huì )母系遺傳，可能導致嚴重的、甚至致命綜合征相關(guān)，而且只要母親攜帶該突變，遺傳給患兒的幾率就極大。

　　線(xiàn)粒體病是兒童期常見(jiàn)的遺傳代謝病之一，發(fā)病率至少為1/5000。由于線(xiàn)粒體分布廣泛，多器官受累是本病臨床特點(diǎn)，常常累及腦、骨骼肌、眼、耳、消化、內分泌、心血管、腎臟及血液系統等。線(xiàn)粒體是“能量加工廠(chǎng)”，為人體提供90%以上的ATP，能量需求大的組織如腦、骨骼肌、肝臟、心肌和視網(wǎng)膜等線(xiàn)粒體分布多，反之，則線(xiàn)粒體分布少，造成了線(xiàn)粒體組織分布的異質(zhì)性。線(xiàn)粒體病的遺傳方式復雜，涉及到線(xiàn)粒體基因(mtDNA)的母系遺傳和核基因(nDNA)的孟德?tīng)栠z傳，遺傳異質(zhì)性強，給基因診斷帶來(lái)很大困難。

　　既然線(xiàn)粒體基因突變會(huì )導致嚴重的線(xiàn)粒體遺傳病，那么科學(xué)家們自然就會(huì )想到，能不能在保證絕大部分的遺傳物質(zhì)來(lái)自父母的情況下，用另一個(gè)母親的細胞質(zhì)來(lái)體外培育受精卵呢？

　　廣州婦女兒童醫療中心遺傳與內分泌科診斷有不少線(xiàn)粒體腦肌病患兒，其中部分患兒證實(shí)為線(xiàn)粒體基因突變引起，比如部分MELAS病和Leigh綜合征。其實(shí)，早在2015年，筆者就曾和我中心的遺傳與內分泌科主任劉麗教授討論過(guò)，是否可以考慮使用健康供體母親的線(xiàn)粒體來(lái)幫助攜帶患病基因的母親生育健康嬰兒，當時(shí)提出的是“細胞核移植技術(shù)”，本質(zhì)上和“線(xiàn)粒體移植”或“三親試管授精新技術(shù)”是一樣的。但由于倫理及技術(shù)上問(wèn)題，沒(méi)有進(jìn)行深入的研究，沒(méi)想到首例“三親嬰兒”這么快就已經(jīng)誕生。

　　值得一提是，線(xiàn)粒體腦肌病并非都是線(xiàn)粒體基因突變引起的，相反，絕大多數的線(xiàn)粒體腦肌病突變是由于核基因突變引起，僅20%左右是由于線(xiàn)粒體基因突變所致。這一點(diǎn)很多人可能不一定理解，這是因為線(xiàn)粒體雖然含有mtDNA，但線(xiàn)粒體并不是一個(gè)獨立細胞結構，線(xiàn)粒體的很多功能受細胞核的控制。比如線(xiàn)粒體作為“能量工廠(chǎng)”所需要許多酶是由核基因合成和調節的。

　　三、如何實(shí)現“三親嬰兒”技術(shù)？

　　“三親嬰兒”聽(tīng)上去很高大上，但事實(shí)上原理非常簡(jiǎn)單，即將原父母的DNA和捐獻母親的線(xiàn)粒體進(jìn)行融合。主要包括以下三步驟：

　　（1）取出原母親和捐贈母親的卵子來(lái)接受原父親精子的分別受精，制造出含不同卵子的2個(gè)受精卵；

　　（2）取出2個(gè)受精卵中帶有遺傳信息的細胞核，但是保留原母親受精卵中的細胞核；

　　（3）將原母親受精卵中的細胞核移植到捐贈母親不含細胞核的受精卵中，最終移植到母體子宮內。

　　除了上述的技術(shù)路線(xiàn)外，在英國紐卡斯爾市（Newcastle）的專(zhuān)家們還提出了一種“紡錘體”（spindle，主軸移植）移植的方法，即先直接將愿母親的帶有大量DNA的細胞核移植到捐贈者的卵子里，然后再進(jìn)行受精（即用捐贈者卵子的健康線(xiàn)粒體替換母親的有缺陷線(xiàn)粒體后再實(shí)施人工授精）。美國報道的首例“三親嬰兒”，他們采用的是一項名為母體紡錘體移植的技術(shù)：將攜病母親的卵子中的DNA和紡錘體移植到僅攜帶健康mtDNA的供卵（其細胞核DNA已被移除）中，之后再使該卵子受精并培育至囊胚或移植階段。

　　不過(guò)目前暫不清楚2種方法孰優(yōu)孰劣。不過(guò)無(wú)論采用哪種方式，不可避免的是，新生兒將擁有自己父親、母親的基因，同時(shí)攜帶卵子捐獻者的少部分基因。也就是說(shuō)，在基因層面，新生兒有兩位母親，一位父親。

　　四、“三親嬰兒”的優(yōu)勢和爭議如何？

　　線(xiàn)粒體病是兒童期常見(jiàn)的遺傳代謝病之一，發(fā)病率至少為1/5000。在英國每200名嬰兒中就有一人患有線(xiàn)粒體疾病，每6500個(gè)嬰兒中就會(huì )出現1例嚴重的線(xiàn)粒體缺陷。在英國每200名嬰兒中就有一人患有線(xiàn)粒體疾病，每6500個(gè)嬰兒中就會(huì )出現1例嚴重的線(xiàn)粒體缺陷。從理論上說(shuō)，該技術(shù)是可以治愈mtDNA突變所致的線(xiàn)粒體病，線(xiàn)粒體替代過(guò)程將能為后代消除線(xiàn)粒體疾病的風(fēng)險，因為線(xiàn)粒體信息經(jīng)母嬰遺傳。但也正是因為如此，批評者認為線(xiàn)粒體替代是不可逆轉及可遺傳的。

　　“雖說(shuō)嬰兒跟三個(gè)人有基因聯(lián)系，但他們的DNA只有0.1%來(lái)自卵子捐贈者，而其余99.9%則來(lái)自他們的父母。”英國納菲爾德生物倫理學(xué)理事會(huì )（NuffieldCouncilonBioethics）的主管休？惠特爾說(shuō)。“據我所知，線(xiàn)粒體基因替代并不會(huì )制造嬰兒與捐贈者之間獨特的、可確認的基因聯(lián)系。這種DNA修改并不會(huì )影響決定嬰兒相貌的DNA基本功能，嬰兒相貌特征主要來(lái)自其父母的DNA。”

　　英國紐卡斯爾大學(xué)神經(jīng)學(xué)教授道格？特恩布爾直接參與了線(xiàn)粒體研究，他表示：“線(xiàn)粒體基因只會(huì )幫助制造線(xiàn)粒體。它們絕對不會(huì )影響到其他人體特征。此理論在30年前就為業(yè)內所認同。線(xiàn)粒體替代技術(shù)不可能改變人體特征，因為這是違法的。”

　　納菲爾德生物倫理學(xué)理事會(huì )進(jìn)行了對該技術(shù)的倫理研究。惠特爾說(shuō)，認為這些胚胎有“第二個(gè)母親”的說(shuō)法沒(méi)有科學(xué)依據，此外，也沒(méi)有社會(huì )依據。其倫理研究報告發(fā)現，“線(xiàn)粒體遺傳并不會(huì )影響個(gè)人特征。為繁殖而進(jìn)行的卵子捐贈使得捐贈者成為社會(huì )和生物學(xué)意義上的‘母親’，但不適用于線(xiàn)粒體捐贈的情況。”

　　反對者持有不同的觀(guān)點(diǎn)，英國生殖倫理評論家約瑟芬？昆塔瓦萊稱(chēng)：“三親試管授精新技術(shù)‘本質(zhì)上是不道德的’，這樣做并非治愈現有的人類(lèi)疾病，而是消除有缺陷的胚胎、創(chuàng )造一個(gè)新的胚胎，并將所作的改動(dòng)遺傳給后代。這是在玩積木游戲，在重組人類(lèi)生命。我們不能稱(chēng)此為‘治愈’。”

　　盡管如此，臨床看過(guò)太多線(xiàn)粒體腦肌病悲慘預后，給家庭、社會(huì )和醫療資源造成極大負擔，看到患兒母親絕望和無(wú)助的雙眼，以及渴望生育健康后代的迫切希望，僅從這一點(diǎn)來(lái)說(shuō)該技術(shù)還是值得進(jìn)一步研究和探討的。