新藥研發(fā)是一個(gè)漫長(cháng)而又充滿(mǎn)風(fēng)險的過(guò)程，最新數據顯示，藥物研發(fā)從進(jìn)入臨床I期到上市的成功率在10.4%左右。成功的藥物將會(huì )造福人類(lèi)健康；而對失敗案例的總結和反思，同樣也會(huì )推動(dòng)藥物研發(fā)進(jìn)程。本文將從研發(fā)領(lǐng)域及臨床階段兩個(gè)角度，對2013-2015年間失敗的藥物臨床階段研究作一統計分析。在此期間，共有218例臨床失敗案例報道，其中174例公布了失敗原因，也是本文數據分析的來(lái)源。

　　在所有失敗案例中，絕大多數原因為藥效及安全性不足，比例高達52%及24%；其余因素則為公司研發(fā)策略、商業(yè)因素及藥物可操作性(Fig2a)。從涉及領(lǐng)域來(lái)看，腫瘤、中樞神經(jīng)系統及骨骼肌肉類(lèi)藥物分別占比32%、17%及13%；其余比例較高的則為心血管類(lèi)藥物、消化系統藥物、代謝類(lèi)藥物及抗感染藥物(Fig2b)。腫瘤及中樞神經(jīng)系統藥物研發(fā)失敗的高占比率，從另一個(gè)角度也反映了這兩個(gè)領(lǐng)域為當前藥物研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域。CortellisClinicalTrialsIntelligence的統計數據中，2013-2015年間針對腫瘤及中樞神經(jīng)系統藥物開(kāi)展的Ⅱ期及Ⅲ期臨床研究分別為5821及2796項，而同期其他所有領(lǐng)域開(kāi)展研究不足2000項。如此高的失敗數目，也說(shuō)明了這兩大類(lèi)疾病的復雜性及個(gè)體特異性。

　　從研發(fā)階段的角度分析，Ⅱ期臨床失敗因素主要集中在藥效不足(48%)及安全性(25%)上，兩者占到了該階段失敗項目的三分之二以上(Fig2c)。與此類(lèi)似，在Ⅲ期臨床研究中，占比最大的因素仍是藥效不足，達55%；而安全性位居其后(14%)。Ⅲ期臨床中因安全性導致的失敗比例有所降低，讓人倍感鼓舞。對于工業(yè)界而言，越早的失敗意味著(zhù)企業(yè)付出成本越低，因此理論上Ⅲ期臨床中因藥效不足而失敗的比例應該低于Ⅱ期臨床研究，然而事實(shí)并非如此(Fig2d)。

　　企業(yè)策略上的原因，如公司著(zhù)力點(diǎn)的改變或并購引起的撤回，占到了21%的Ⅱ期臨床及14%的Ⅲ期臨床失敗案例；從側面也反映出該階段醫藥工業(yè)界重組并購數量的增加。Recap的數據表明，在過(guò)去4年間醫藥界重組案例由2012年的248例增加至2015年的468例，近乎翻倍。可以預見(jiàn)，隨著(zhù)并購重組企業(yè)的增加，各公司間重復競爭性項目的撤回及公司戰略重點(diǎn)轉移導致的項目撤回均會(huì )大幅增加。另外，商業(yè)因素導致的失敗在Ⅱ期及Ⅲ期臨床中占比分別為3%及10%；Ⅱ期臨床較低成本帶來(lái)的潛在收益要遠勝于商業(yè)風(fēng)險，而到了Ⅲ期臨床時(shí)，成本的增加迫使企業(yè)不得不進(jìn)行更為嚴格的成本效益分析。

　　為了更直觀(guān)準確的反映出近期臨床失敗案例的各項趨勢，我們綜合比較了2008-2010及2011-2012年間的相關(guān)數據。不同時(shí)期，各治療領(lǐng)域失敗案例所占比例有所變化(Fig3a)。8年間，腫瘤始終占據著(zhù)所有失敗項目的最高比例，且從2008-2010年間的23%上升至2013-2015年間的32%。而失敗率降幅最大的為消化系統藥物領(lǐng)域，從2008-2010年間的18%降至2013-2015年間的7%。從臨床階段來(lái)看，不論是Ⅱ期還是Ⅲ期臨床研究，藥效不足是近八年失敗案例最常見(jiàn)的因素，占比均在50%以上(Fig3b；Fig3c)。比較2008-2010及2013-2015年間的Ⅲ期臨床數據，藥效不足及安全性因素導致的失敗分別降低11及7個(gè)百分點(diǎn)，而商業(yè)及策略上的因素占比則由7%上升至24%。

　　綜合以上數據，我們會(huì )發(fā)現在過(guò)去的八年間，Ⅱ期及Ⅲ期臨床項目失敗的原因有所變化。藥效依然是導致失敗出現的最重要因素，但是隨著(zhù)更多新型生物標志物的出現、人類(lèi)對于疾病生物學(xué)性質(zhì)的理解及靶向篩選技術(shù)的進(jìn)步，這一現象有望得到明顯改觀(guān)。安全性因素導致的項目失敗在Ⅱ期臨床有所增加，而在Ⅲ期臨床有所降低，表明現有技術(shù)的進(jìn)步可以實(shí)現在更早階段排除不安全因素。另外，CMRInternational的數據表明，近期項目向前推進(jìn)的成功比率有所增加。2010-2012年間，只有來(lái)源于中等規模以上制藥公司項目中占比20%的化合物可以由臨床Ⅱ期推進(jìn)到臨床Ⅲ期研究，而在2013-2014年間，這一比率已提高至25%；而三期臨床進(jìn)一步推進(jìn)的比例由2010-2012年間的55%提高至2013-2014年間的58%。另外，同期regulatoryreview階段的成功率也由84%提升至91%。總而言之，不管對于醫藥工業(yè)界還是患者群體，醫藥研發(fā)領(lǐng)域正沿著(zhù)鼓舞人心的趨勢快速發(fā)展。