抗腫瘤免疫療法當下最大的贏(yíng)家無(wú)疑是免疫哨卡抑制劑，其中最耀眼的產(chǎn)品當屬施貴寶的Opdivo和默沙東的Keytruda。雖然Keytruda通過(guò)一個(gè)超大型一期臨床試驗得以成功“彎道超車(chē)”，提前3個(gè)月在美國上市，成為FDA批準的首個(gè)PD-1抑制劑。但施貴寶穩扎穩打，在美國市場(chǎng)起步落后的情況下，2015年依然以21億美元的銷(xiāo)售額遙遙領(lǐng)先Keytruda（21億美元相比5.66億美元），而且今年第一季度還有進(jìn)一步“擴大戰果”的趨勢（7.04億美元相比2.49億美元）。大多數分析師預計Opdivo在今后數年里將持續保持類(lèi)似的優(yōu)勢，5年后將成為超過(guò)100億美元年銷(xiāo)售額的超重磅產(chǎn)品（如下圖紅線(xiàn)所示）。

　　但是默沙東舊技重演，Keytruda作為一線(xiàn)藥物在一個(gè)非小細胞肺癌的一個(gè)注冊試驗中（Keynote-024）和標準療法相比顯著(zhù)延長(cháng)PD-L1高表達（>50%）患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，試驗并因此被提前終止。而施貴寶Opdivo的一個(gè)類(lèi)似三期臨床（但包括PD-L1低表達患者）要到今年11月份才能揭盲，也就是說(shuō)Keytruda在最大的肺癌市場(chǎng)再次得以彎道超車(chē)，可能會(huì )比Opdivo提前近6個(gè)月的時(shí)間上市。但是Opdivo的Checkmate-026包括PD-L1低表達患者，一旦證明對這部分患者有效適用人群將大幅度提高。所以Opdivo一方面滯后Keytruda上市，另一方面又有可能帶來(lái)更多患者，是否能在肺癌市場(chǎng)守住其領(lǐng)先地位實(shí)屬難料。美中藥源讀者群的一些網(wǎng)友甚至為此設下“一瓶紅酒的賭局”。下面筆者談一下自己的看法。

　　影響藥品市場(chǎng)吸收的因素很多，因此預測有時(shí)會(huì )有很大的誤差。CitiResearch曾做過(guò)一個(gè)調查，指出超過(guò)三分之二的上市新藥沒(méi)有達到分析師的預期銷(xiāo)售，其中預計失誤最常見(jiàn)的例子有1996年Warner-Lambert/輝瑞的立普妥。作為第五個(gè)他汀降脂藥其預測銷(xiāo)售峰值的平均數只有5億美元，結果在2006年的銷(xiāo)售額高達130億美元。一個(gè)相反的例子則是葛蘭素1999年上市的Agenerase預計在2002年達到15億美元的銷(xiāo)售，結果同一年銷(xiāo)售額只有7千萬(wàn)美元。下面筆者從產(chǎn)品特征、預期上市時(shí)間、適應人群數、用戶(hù)接受度、以及商業(yè)推廣力度等幾個(gè)方面來(lái)看一下OpdivoPKKeytruda在非小細胞肺癌領(lǐng)域孰勝孰負。

　　首先從產(chǎn)品性質(zhì)方面看，不得不說(shuō)Opdivo和Keytruda都是無(wú)可爭議的突破性產(chǎn)品。尤其是Keytruda在晚期/轉移性黑色素瘤領(lǐng)域因為吉米卡特總統使用該藥痊愈而更名聲大噪，“昵稱(chēng)卡特總統用過(guò)的藥”。作為一個(gè)非循證醫學(xué)統計，Treato網(wǎng)站還做過(guò)一個(gè)網(wǎng)上調查，由使用者點(diǎn)評這二者的區分。

　　所以無(wú)論是根據Opdivo和Keytruda的驗證性臨床試驗數據，還是參考上表網(wǎng)友的非循證醫學(xué)反饋，這兩個(gè)抗PD-1抗體總體的療效和安全性指標都沒(méi)有明顯的區分。

　　其次上市時(shí)間：Keytruda作為非小細胞肺癌的一線(xiàn)用藥幾乎鐵板釘釘上市時(shí)間早于Opdivo（大約半年）。比如Keynote-024二周前已經(jīng)因療效顯著(zhù)被提前終止，而Opdivo作為一線(xiàn)用藥的非小細胞肺癌臨床試驗Checkmate-026要到今年11月才能結束（見(jiàn)下表）。Opdivo作為二線(xiàn)用藥和Keytruda獲批的時(shí)間幾乎相同，但標簽沒(méi)有PD-L1人群的限制，后者只占大約25%。除了人數的優(yōu)勢之外這在實(shí)際使用中也是個(gè)巨大優(yōu)勢，因為醫生和患者不愿花時(shí)間和額外費用去檢測PD-L1水平，直接導致Opdivo的銷(xiāo)售額遠遠超越Keytruda。

　　所以施貴寶Opdivo在非小細胞肺癌領(lǐng)域PK默沙東的Keytruda孰勝孰負在很大程度上將取決于Opdivo在半年之后揭曉的Checkmate-026結果。如果Opdivo在PD-L1低表達患者也明顯比標準療法優(yōu)異，那么Opdivo將完勝Keytruda。如果Opdivo不能如愿獲得PD-L1低表達人群標簽，Keytruda則占有時(shí)間優(yōu)勢，但Opdivo依然占有二線(xiàn)用藥的絕對優(yōu)勢并且還能和Yervoy聯(lián)用。這樣的話(huà)Opdivo可能會(huì )在肺癌領(lǐng)域險勝Keytruda。最后也是最關(guān)鍵的是，因為PD-L1高表達人群只占非小細胞肺癌患者總數的25%，如果Opdivo如愿獲批PD-L1低表達患者，Opdivo的用藥人群將明顯高于Keytruda。但是因為未經(jīng)任何治療的患者通常對化療有較好應答，所以筆者猜測PD-1抑制劑作為一線(xiàn)用藥對PD-L1低表達人群的療效可能不如二線(xiàn)用藥的臨床區分明顯。而Keytruda作為一線(xiàn)療法在PD-L1高表達的非小細胞肺癌人群的臨床試驗數字雖然還沒(méi)有公布，但此臨床試驗因療效顯著(zhù)被提前終止。也就是說(shuō)Opdivo的療效很有可能和Keytruda相仿，作為二線(xiàn)用藥的明顯優(yōu)勢不大可能擴展到一線(xiàn)用藥。