社交障礙、重復性刻板動作、焦慮抑郁、情緒異常，看到這些癥狀，你的第一反應或許就是“自閉癥”。

　　如何對自閉癥患者進行藥物治療，至今仍是個難題。要解開這道難題，第一步是有可供研究的動物模型和試驗平臺。

　　1月26日，英國《自然》雜志在線發(fā)表了中科院上海生科院神經(jīng)科學研究所（以下簡稱神經(jīng)所）仇子龍研究組與該所蘇州非人靈長類研究平臺孫強團隊的合作成果。研究中，他們通過遺傳學手段讓猴子患上了自閉癥，這一成果標志著中國科學家在世界上首次建立了攜帶人類自閉癥基因的非人靈長類動物模型。

　　為啥要讓猴子“自閉”？

　　自閉癥，又被稱為孤獨癥，是青少年多發(fā)的一類發(fā)育神經(jīng)性精神疾病。多年來，科學家對自閉癥的研究早已從臨床病理層面深入到細胞以及分子的病理層面。

　　在這一過程中，科學家發(fā)現(xiàn)了一個名叫MeCP2的基因。該基因被認為是導致自閉癥的“罪魁禍首”。MeCP2基因可間接對神經(jīng)功能造成影響。MeCP2在體內(nèi)的表達量就像一座天平，必須保持精妙的平衡，表達過多或過少，都會導致神經(jīng)突觸及神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，從而導致自閉癥。

　　已有研究顯示，MeCP2基因功能的缺失會導致瑞特綜合征，該病癥發(fā)于女童，患者表現(xiàn)出類自閉癥的行為特征；而當含有MeCP2基因的染色體區(qū)段發(fā)生拷貝數(shù)倍增時，則會導致MeCP2倍增綜合征，讓男性患者表現(xiàn)出嚴重自閉癥癥狀。

　　科學家將目光集中在MeCP2上，并構建了MeCP2過表達的小鼠，作為研究自閉癥的動物模型。但僅有轉基因小鼠模型還不夠，“自閉癥涉及多種復雜的高級神經(jīng)活動，如果要為臨床研究與治療提供更有力支持，小鼠研究已捉襟見肘，更高級的動物模型和更復雜的神經(jīng)系統(tǒng)非常必要。”仇子龍說。

　　猴子是怎么“自閉”的？

　　為了得到更高級的動物模型和更復雜的神經(jīng)系統(tǒng)，仇子龍研究組和孫強團隊決定嘗試讓非人靈長類動物——食蟹猴，攜帶人類的MeCP2基因。

　　他們首先通過使用慢病毒載體侵染方法，將外源基因帶入猴子體內(nèi)，建立了在神經(jīng)系統(tǒng)中特異性過表達MeCP2基因的轉基因食蟹猴模型。然后通過序列捕捉、深度測序及分析定位，發(fā)現(xiàn)外源的人類MeCP2基因有效地插入了食蟹猴的基因組中，且免疫印跡及免疫組織化學染色證據(jù)顯示，人類MeCP2轉基因能夠在食蟹猴神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生特異性表達。

　　自閉癥的“種子”種下后，會在食蟹猴身上產(chǎn)生怎樣的作用呢？帶著這樣的疑問，研究人員對此模型進行了長期的體征觀察和大量的行為學測試。

　　通過與野生型對照組對比，他們發(fā)現(xiàn)，轉基因猴體重發(fā)育遲緩，脂肪酸代謝出現(xiàn)異常；在行動路線的追蹤中，轉基因組相較于對照組會明顯花費更多時間在重復的行動路線上；在焦慮應激的實驗中，轉基因組比對照組也表現(xiàn)出明顯的焦慮與警惕。

　　最重要的是，在與社交相關的行為學實驗中（包括社群中和配對的社交時間分析中），轉基因猴的社交時間均顯著低于對照組。而在與學習記憶相關的測試中，轉基因組雖然沒有顯示出學習能力異常，但表現(xiàn)出重復的刻板行為。這些結果與MeCP2倍增綜合征患者的臨床表型非常相似。

　　與此同時，孫強等人通過精巢異體移植的方法，成功地得到了攜帶人類MeCP2基因的第二代轉基因猴。“這說明自閉癥作為一種遺傳性疾病，在轉基因猴模型中得到了很好的體現(xiàn)。”孫強說。

　　得了自閉癥之后呢？

　　讓猴子患上自閉癥當然不是科學家們的最終目的。仇子龍告訴記者，目前研究人員已經(jīng)在對患有自閉癥的轉基因猴進行詳細的腦成像研究，以期待用基因編輯工具對這些攜帶自閉癥基因的轉基因猴進行基因治療，探索最終治愈自閉癥之路。

　　國際權威評審專家認為，此項研究描述了用慢病毒轉基因方法，得到了攜帶人類自閉癥相關基因MeCP2的轉基因食蟹猴，并對這些動物的行為與認知能力進行了詳盡的研究，發(fā)現(xiàn)MeCP2轉基因猴表現(xiàn)出類似人類自閉癥患者的行為特征。

　　“研究具有原創(chuàng)性與重要性，首次建立了攜帶人類自閉癥基因的非人靈長類動物模型，為深入研究自閉癥的病理與探索可能的治療干預方法提供了重要基礎。”一位評審如是評價。

　　中科院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心主任、神經(jīng)所所長蒲慕明也表示，這項工作為觀察自閉癥的神經(jīng)科學機理研究提供了一扇重要窗口，轉基因食蟹猴作為自閉癥的非人靈長類模型為更深入研究自閉癥病理及探索治療干預方法奠定了堅實基礎，最終為臨床治療提供了良好的動物模型和試驗平臺，表明中國已成為全世界非人靈長類疾病動物模型的研究中心。