曹雪濤院士新文章揭示I型干擾素反向調控機理

2015-10-08 來(lái)源：健客網(wǎng)社區標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：病毒的識別由細胞中的模式識別受體，包括TLR，NLR以及核酸受體等等。等并入入侵時(shí)，這些模式識別受體會(huì )通過(guò)TRIF,MAVS,或者STING啟動(dòng)TBK1的活化，TBK1會(huì )進(jìn)一步激活轉錄因子IRF3誘導I型干擾素的產(chǎn)生。

　　宿主對外界病毒感染的抵御依賴(lài)于先天性免疫系統對入侵病毒分子的有效識別以及后續的抗病毒天然與獲得性免疫反應。當宿主天然免疫細胞識別病毒分子后，會(huì )分泌大量的I型干擾素以及其它炎性因子用于病毒的清除。在I型干擾素達到一定水平的情形下，細胞會(huì )產(chǎn)生對病毒的抵抗能力，同時(shí)被病毒感染的細胞會(huì )引發(fā)細胞凋亡事件，從而避免感染的進(jìn)一步擴散。然而，如果I型干擾素的分泌過(guò)度，則會(huì )引發(fā)組織的損傷甚至自體免疫疾病的發(fā)生。因此，I型干擾素的分泌必須受到嚴格的調控才能在兩者之間找到平衡，不過(guò)這內在的分子機會(huì )并不十分清楚。

　　病毒的識別由細胞中的模式識別受體，包括TLR，NLR以及核酸受體等等。等并入入侵時(shí)，這些模式識別受體會(huì )通過(guò)TRIF,MAVS,或者STING啟動(dòng)TBK1的活化，TBK1會(huì )進(jìn)一步激活轉錄因子IRF3誘導I型干擾素的產(chǎn)生。這一信號通路受到多種分子的反向調節，比如NLRC5，NACHT，LRR，NLRP4等等。

　　Siglec1是第一個(gè)被鑒定出的Siglec1家族蛋白成員，之前的研究發(fā)現該蛋白參與了細胞對病毒物質(zhì)的內吞作用。對于Siglec1蛋白在抗病毒天然免疫中的作用，中國工程院院士曹雪濤課題組進(jìn)行了相關(guān)研究，并將其研究結果發(fā)表在最新一期的《CellResearch》雜志上。

　　首先，他們以小鼠腹腔巨噬細胞為研究對象，利用VSV假病毒進(jìn)行感染，一段時(shí)間后進(jìn)行Q-PCR檢測。結果顯示，病毒感染后巨噬細胞中siglec1的表達量明顯上升。當作者將細胞中STAT1通過(guò)siRNA或藥物阻斷的方式抑制之后，該蛋白的表達受到了明顯抑制。同理，作者利用IRNR-/-(異性干擾素受體缺失突變)小鼠進(jìn)行實(shí)驗，發(fā)現該小鼠巨噬細胞在受到病毒感染或I型干擾素刺激之后siglec1的表達也受到了抑制。該結果說(shuō)明siglec1的表達受到病毒感染I型干擾素的影響，而且依賴(lài)于I型干擾素的下游效應信號。

　　為了研究siglec1在病毒感染過(guò)程中起到的作用，作者利用RNAi的方法，先對巨噬細胞進(jìn)行病毒感染刺激，再加入siglec1的siRNA進(jìn)行抑制。結果顯示，siglec1抑制后病毒的復制能力明顯下降，另外，作者將siglec1蛋白過(guò)表達于巨噬細胞系RAW264.7中，病毒感染結果顯示，siglec1的過(guò)表達能夠促進(jìn)病毒的增殖；另一方面，siglec1過(guò)表達后巨噬細胞產(chǎn)生I型干擾素的能力受到了明顯的抑制。以上結果表明siglec1能夠促進(jìn)病毒的復制并抑制I型干擾素的表達。

　　之前的研究告訴我們，I型干擾素的產(chǎn)生依賴(lài)于TBK1的磷酸化與激活，因此，作者希望了解是否siglec1蛋白參與了這一信號傳導過(guò)程。生化實(shí)驗結果顯示，siglec1能夠與TBK1相互作用并抑制TBK1的磷酸化，證明了作者的猜想。

　　由于siglec1本身缺乏與TBK1相互作用的分子基礎，作者猜想可能存在其他蛋白將siglec1與TBK1聯(lián)系在一起。通過(guò)質(zhì)譜的方式，作者鑒定出了與siglec1相互作用的結合蛋白DAP12以及SHP2。并通過(guò)免疫共沉淀的方式再次得到了驗證。細胞水平的實(shí)驗表明在巨噬細胞受到病毒感染時(shí)，siglec1與TBK1以及SHP1會(huì )發(fā)生明顯的結合。接下來(lái)，作者又鑒定出了TRIM27是該復合體下游的效應蛋白。

　　最后，作者通過(guò)生化試驗證明TRIM27能夠引起TBK1的泛素化從而導致其降解，最終抑制了抗病毒免疫反應并提高了病毒的復制與感染能力。

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