吡格列酮能改善2型糖尿病患者的胰島素敏感性、血糖控制、血脂異常、高血壓及微量白蛋白尿。其能通過改善肝臟及外周（肌肉）組織對胰島素的敏感性降低空腹及餐后血糖水平。然而，吡格列酮的臨床應(yīng)用受到了不良事件風險（體重增加、CHF、骨折、黃斑水腫及可能的膀胱癌）的限制。

　　對體重的影響

　　PROactive研究中吡格列酮可使平均體重增加3.6kg。有趣的是，該研究的事后分析顯示，體重增加而非體重減輕與吡格列酮治療改善患者生存率有關(guān)。盡管某些情況下，體重增加是不好的，但近期一項大型觀察性研究卻顯示很少（0.9%）有患者因體重增加而停用吡格列酮治療。

　　吡格列酮單藥或與其他口服藥聯(lián)用時水腫的發(fā)生率約為5%，TZD類藥物與胰島素聯(lián)用時水腫發(fā)生率約為10%。盡管存在吡格列酮應(yīng)用禁忌證的患者水腫發(fā)生率更高，但近期一項大型觀察性研究顯示，僅有0.9%的患者會因水腫而停用該藥。PROactive研究中，吡格列酮及安慰劑組分別有5.7%和4.1%的患者因CHF住院，因CHF死亡的比例相當。水腫及CHF加重可能與體液潴留及血漿容量增大有關(guān)。小鼠模型顯示，吡格列酮可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體進而激活遠端腎單位上皮細胞Na+通道，促進鈉的重吸收。人類研究顯示，吡格列酮能減少尿鈉排泄，增加血漿腎素及醛固酮水平，促進血管舒張、增強血管通透性，從而導致水腫的發(fā)生。

　　對骨折的影響

　　流行病學及臨床試驗數(shù)據(jù)表明，TZD會增加老年女性的骨折風險，程度與其他幾種常用的降糖藥相當。其所引發(fā)的骨折主要是上下肢遠端骨折，但也可增加髖部骨折風險。對PROactive試驗不良事件的事后分析顯示，女性患者中，與安慰劑相比吡格列酮治療的骨折發(fā)生率更高（5.1%vs.2.5%），男性中兩者無差異（1.7%vs.2.1%）。目前TZD增加骨折風險的潛在機制尚不明確，分析認為，可能與其導致骨形成及骨吸收障礙有關(guān)。TZD能影響骨髓間充質(zhì)干細胞的分化，抑制成骨細胞形成，促進脂肪細胞分化。目前，臨床上尚無指南推薦因骨折風險而限用TZD類藥物。但是，女性患者應(yīng)用TZD時需要密切監(jiān)測骨密度，已知的低骨密度患者應(yīng)限用TZD。

　　對黃斑水腫的影響

　　近期一項回顧性研究顯示，應(yīng)用TZD可增加糖尿病性黃斑水腫（DME）的發(fā)生率，隨訪1年及10年時TZD（吡格列酮及羅格列酮）可使DME發(fā)生風險增加1.3倍，與胰島素聯(lián)用時DME風險增加更顯著。來自南加州凱薩醫(yī)療機構(gòu)的前瞻性大型研究顯示，雖然無劑量-反應(yīng)關(guān)系，但吡格列酮應(yīng)用1年后可使DME發(fā)生風險增加60%，此分析中胰島素和格列奈類胰島素促泌劑也與黃斑水腫風險增加相關(guān)。TZD導致DME可能與體液超負荷相關(guān)，任何原因的液體超負荷均可以引發(fā)彌漫性黃斑水腫。目前臨床應(yīng)用TZD時最謹慎的做法是持續(xù)進行常規(guī)眼科檢查，若出現(xiàn)視覺癥狀要及時轉(zhuǎn)診，若出現(xiàn)黃斑水腫要立即停用TZD。

　　對膀胱癌的影響

　　PROactive研究中吡格列酮組與安慰劑組膀胱癌的發(fā)生率分別為14例（0.5%）和6例（0.2%），除外研究第一年內(nèi)發(fā)生的膀胱癌后，兩組患者膀胱癌的發(fā)病率并無差異。盡管如此，F(xiàn)DA要求開展為期10年的長期前瞻性觀察研究，目前中期分析結(jié)果已公布，進一步的分析已完成但結(jié)果尚未發(fā)表。雖然吡格列酮治療2年可使膀胱癌的風險增加40%的最初發(fā)現(xiàn)被報道于第一篇文章中，但隨后的分析沒有信息顯示治療5年或8年后吡格列酮增加上述風險。法國研究顯示，吡格列酮增加膀胱癌風險（HR=1.22）僅限于對40~79歲患者的分析，而納入所有年齡>40歲的患者后原始分析中HR（1.15，95%CI：0.99~1.33）不再有統(tǒng)計學意義。目前，有關(guān)吡格列酮與膀胱癌風險的研究結(jié)果并不一致，且主要是回顧性研究，亟需開展設(shè)計良好的前瞻性研究來確定吡格列酮與膀胱癌的相關(guān)性是事實還是僅由測定偏倚造成。

　　PROactive研究之后，血管性疾病和長病程糖尿病患者可能更常接受吡格列酮治療，這可能影響了所觀察到的吡格列酮與膀胱癌的相關(guān)性。另外，由于吡格列酮被更多用于蛋白尿患者中，可能這些患者的隨訪更密切，因此診斷為膀胱癌的風險更大。吡格列酮可能與膀胱癌風險升高相關(guān)但是絕對風險是低的，相比于吡格列酮對其他嚴重不良結(jié)局的改善而言，顯得無足輕重。我們認為，醫(yī)生仍然應(yīng)當認識到這一高度特異的潛在風險，在決定是否處方該藥物時，將其納入整體的風險-獲益評估中。

　　對其他癌癥的影響

　　大型人群研究結(jié)果顯示，糖尿病患者中肝癌、結(jié)腸癌及肺癌的發(fā)病率是膀胱癌的4~5倍；吡格列酮則能顯著降低肝癌、結(jié)腸癌及肺癌的發(fā)生風險。

　　本文基于第四屆糖尿病、肥胖與高血壓爭議到共識全球會議（CODHy）報告整理，摘自2013年8月DiabetesCare雜志（DiabetesCare.2013Aug;36Suppl2:S155-61.）。作者：澳大利亞Rudolfstiftung醫(yī)院GuntramSchernthaner教授、英國卡迪夫大學CraigJ.Currie教授、澳大利亞維也納大學Gerit-HolgerSchernthaner。