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DPP-4抑制劑類(lèi)降糖藥的臨床認(rèn)識(shí)

2017-02-09 來(lái)源:糖醫(yī)生醫(yī)生版  標(biāo)簽: 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要:有少量基于腸促胰素治療后胰腺炎和胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加的報(bào)告,但基于對(duì)大量隨機(jī)對(duì)照臨床數(shù)據(jù)的總結(jié),并未發(fā)現(xiàn)這一問(wèn)題。

  一類(lèi)通過(guò)抑制體內(nèi)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)分解代謝而起作用的口服降糖藥物——二肽基肽酶-4(DP4)抑制劑,已經(jīng)成為治療2型糖尿病的重要措施。

  現(xiàn)如今,我國(guó)2型糖尿病人群非常龐大,需要新的治療手段來(lái)進(jìn)行全面管理。目前一類(lèi)通過(guò)抑制體內(nèi)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)分解代謝而起作用的口服降糖藥物——二肽基肽酶-4(DP4)抑制劑,已經(jīng)成為治療2型糖尿病的重要措施。其不僅在降糖療效方面與傳統(tǒng)降糖藥物相似,而且還具有不增加患者體重,降低患者低血糖風(fēng)險(xiǎn),修復(fù)胰島和保護(hù)心血管等優(yōu)點(diǎn)。

  市場(chǎng)上陸續(xù)上市的DPP-4抑制劑包括西格列汀、沙格列汀、維格列汀、阿洛列汀以及利格列汀。鑒于西格列汀(Sitagliptin)是全球第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的DPP-4抑制劑,已擁有上市7年的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn),本文中鄒大進(jìn)教授將以西格列汀為代表,根據(jù)以往研究的文獻(xiàn)資料,并結(jié)合其本人的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn),綜合評(píng)估DPP-4抑制劑在2型糖尿病治療中的地位。

  DPP-4抑制劑的降糖療效

  作為最新一代口服降糖藥物,已有大量臨床數(shù)據(jù)顯示,無(wú)論患者病程長(zhǎng)短和采用何種治療方案,DPP-4抑制劑全程有效降糖,并且對(duì)亞洲人群其降糖療效更優(yōu)。

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  與安慰劑比較及聯(lián)合治療的療效

  西格列汀上市已久,大量臨床雙盲試驗(yàn)結(jié)果顯示其降糖效果顯著,單藥治療與安慰劑相比,糖化血紅蛋白(HbA1c)較基線下降1%左右,輔助其他藥物聯(lián)合治療相對(duì)安慰劑來(lái)說(shuō)也效果明顯(表1)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)的聯(lián)合治療適應(yīng)證有與二甲雙胍的固定復(fù)方,與磺脲類(lèi)聯(lián)用,與TZD聯(lián)用,與磺脲類(lèi)和二甲雙胍三藥聯(lián)用以及與胰島素聯(lián)合治療。

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  與其他降糖藥比較

  Aschner等進(jìn)行了一項(xiàng)包括1050例2型糖尿病初始用藥患者的隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn),患者分別經(jīng)西格列?。?00mg)或者二甲雙胍(2000mg)治療24周,結(jié)果顯示兩組HbA1c降幅(分別為0.43%和0.57%)和達(dá)標(biāo)率(分別為69%和76%)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

  在西格列汀(50mg,每日1次)與伏格列波糖(0.2mg,每日3次)頭對(duì)頭的對(duì)比研究中,Iwamoto等發(fā)現(xiàn)西格列汀組HbA1c的降幅(0.7%)顯著大于伏格列波糖組(降幅為0.3%)。此外西格列汀的胃腸道不良反應(yīng)顯著少于二甲雙胍和伏格列波糖,可用于二甲雙胍不耐受或療效不佳的2型糖尿病患者。

  在一項(xiàng)包括1035例2型糖尿病患者的臨床研究中,Arechavaleta等在二甲雙胍的基礎(chǔ)上分別給予患者西格列?。?00mg,每日1次)或者格列美脲(1~6mg/d)進(jìn)行治療,經(jīng)過(guò)30周的隨訪發(fā)現(xiàn),兩組患者HbA1c水平較基線降幅差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.47%對(duì)0.54%),同時(shí)與格列美脲組比較,西格列汀組的低血糖發(fā)生率顯著降低(7%對(duì)22%,P<0.01),增重風(fēng)險(xiǎn)更低(-0.8kg對(duì)1.2kg,P<0.01)。

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  亞洲2型糖尿病患者降糖療效

  同一種降糖藥物對(duì)不同人類(lèi)種群的療效往往會(huì)有一定差異。2013年Kim等發(fā)表的一篇有關(guān)西格列汀22項(xiàng)研究的薈萃分析顯示,西格列汀的降糖作用在亞洲人群中強(qiáng)于其他種族,HbA1c降幅更大(0.92%對(duì)0.65%),而且在亞洲患者中耐受性良好,體重改變及其他不良反應(yīng)發(fā)生率較安慰劑組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

  DPP-4抑制劑的優(yōu)勢(shì)降糖機(jī)制

  傳統(tǒng)口服降糖藥物除了降低血糖這一正面作用之外,常常會(huì)導(dǎo)致體重增加,低血糖,胃腸道不適,以及易骨折和充血性心力衰竭等多種毒

  反應(yīng),而DPP-4抑制劑卻能夠降低這些風(fēng)險(xiǎn)。

  除此之外,大量臨床研究表明DPP-4抑制劑能夠增加胰島素分泌,降低胰高血糖素水平,起到雙激素調(diào)控作用,同時(shí)對(duì)胰島β細(xì)胞的缺陷具有修復(fù)功能,從而達(dá)到標(biāo)本兼治的效果。

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  DPP-4抑制劑降糖幅度與傳統(tǒng)藥相當(dāng),但無(wú)增體重和低血糖風(fēng)險(xiǎn)

  體重增加和低血糖是患者降糖治療中的兩大困惑,一旦發(fā)生,可不同程度地抵消降糖治療的真正獲益。大多數(shù)糖尿病藥物在使用時(shí)均可產(chǎn)生體重增加的不良反應(yīng)。

  由于胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)具有降低食欲的作用,故DPP-4抑制劑所導(dǎo)致的GLP-1水平增高可能使患者食欲降低,故此對(duì)患者體重沒(méi)有不利影響。事實(shí)上,臨床實(shí)踐結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)。2010年P(guān)hung等進(jìn)行了一項(xiàng)從1950~2010年27種臨床非胰島素降糖藥物聯(lián)合二甲雙胍隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析,結(jié)果顯示各類(lèi)藥物降糖療效總體相似,但是DPP-4抑制劑不增加患者體重,其低血糖風(fēng)險(xiǎn)也較低。

  2012年Scott等對(duì)西格列汀和其他藥物進(jìn)行了對(duì)照研究,入選的743例患者被隨機(jī)分為安慰劑組、西格列汀組(5、12.5、25和50mg,每日2次)和格列吡嗪組(5~20mg/d),治療12周后,用藥組的HbA1c水平下降,格列吡嗪組體重增加了7.1%,而西格列汀組與安慰劑組相比未出現(xiàn)體重增加等不良反應(yīng),耐受性良好。

  在一項(xiàng)針對(duì)二甲雙胍血糖控制不佳患者的研究中,Arechavaleta等證明,加用西格列汀(100mg,每日1次)與加用格列美脲(1~6mg/d)的受試者HbA1c降幅相當(dāng),但西格列汀組患者的體重減輕且低血糖發(fā)生率更低。事實(shí)證明,西格列汀聯(lián)合二甲雙胍控制血糖具有安全,高效的特點(diǎn),甚至采用這一方案作為糖尿病的起始治療的合理性也已經(jīng)被部分臨床研究證實(shí)。

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  DPP-4抑制劑降糖的雙激素調(diào)控機(jī)制

  2型糖尿病進(jìn)展的一個(gè)重要原因是胰島功能的進(jìn)行性衰退,主要是指胰島β細(xì)胞胰島素分泌缺陷和A細(xì)胞胰高血糖素分泌過(guò)高所造成的胰島素

  與胰高血糖素比例失調(diào)。

  1995年英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)調(diào)查發(fā)現(xiàn),即便啟動(dòng)了藥物治療,2型糖尿病病情依然會(huì)隨著胰島β細(xì)胞功能的衰竭而惡化。因此完善的治療方案不應(yīng)僅僅針對(duì)降低血糖本身,還應(yīng)該兼顧胰島的功能改善,從而阻斷2型糖尿病病情的進(jìn)展。

  2013年Alba等研究發(fā)現(xiàn),西格列?。?00mg,每日1次)在短期內(nèi)達(dá)到降糖效果的同時(shí),還(單獨(dú)或與吡格列酮協(xié)同作用)能增強(qiáng)胰島β細(xì)胞對(duì)高血糖的反應(yīng)能力,同時(shí)降低餐后胰高血糖素水平。另外,利用2型糖尿病大鼠模型,Maiztegui等發(fā)現(xiàn)西格列汀能夠增加糖尿病大鼠的胰島素分泌,降低其胰高血糖素的分泌水平。

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  DPP-4抑制劑能改善胰島功能起到標(biāo)本兼治的效果

  Maiztegui等對(duì)西格列汀延緩糖尿病進(jìn)程機(jī)制進(jìn)行深入研究時(shí)發(fā)現(xiàn),西格列汀通過(guò)延緩胰島β細(xì)胞的凋亡來(lái)上調(diào)其在胰島中的比例,同時(shí)抑制

  胰島A細(xì)胞的增殖,從而起到雙重激素調(diào)控功能,并最終有效緩解患者的糖尿病進(jìn)展。

  2009年Riche等進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析比較了西格列汀與安慰劑對(duì)β細(xì)胞功能的影響,其中11項(xiàng)研究,共3039例2型糖尿病,以穩(wěn)態(tài)模型Β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β)來(lái)表征;另外8項(xiàng)研究,共2325例,以胰島素原胰島素比值(PI/IR)為指標(biāo)。其結(jié)果顯示,與安慰劑相比,西格列汀治療能夠?qū)OMA-β提高12.03%,將PI/IR值降低0.06。

  由此可見(jiàn),西格列汀是一種既能夠長(zhǎng)期降低血糖水平,又能夠切實(shí)改善胰島β細(xì)胞功能的,“標(biāo)本兼治”的優(yōu)質(zhì)降糖藥物。更為重要的是,最近針對(duì)中國(guó)人群的為期1年的隨訪研究表明,在新發(fā)病的成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者中,西格列汀能夠有效地保護(hù)β細(xì)胞功能。

  DPP-4抑制劑對(duì)心血管的改善保護(hù)作用及可能機(jī)制

  臨床經(jīng)驗(yàn)證明,西格列汀可以降低2型糖尿病患者心血管事件的發(fā)生率。該藥可通過(guò)減少體重增加、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、減少血糖波動(dòng)、降低血壓、改善血脂、減少炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等多方面作用,對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生一定的保護(hù)作用。

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  DPP-4抑制劑對(duì)體重的影響

  體重增加是心血管疾病的一個(gè)重要致病因素,這一觀點(diǎn)已經(jīng)為廣泛地接受了。而西格列汀在防止2型糖尿病患者體重增加和幾乎沒(méi)有低血糖方面前文已有較詳細(xì)的論述,此處不再贅述。

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  避免了體重增加和低血糖對(duì)心血管系統(tǒng)不良影響

  DPP-4抑制劑通過(guò)阻斷DPP-4對(duì)GLP-1的降解可以升高體內(nèi)GLP-1的水平。臨床初步資料顯示GLP-1可以降低餐后血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化壓力并改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能。

  另外,有關(guān)西格列汀對(duì)心血管保護(hù)機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn),西格列汀能夠抑制SDF-1的降解增加其濃度,進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的動(dòng)員、遷移和歸巢,促進(jìn)血管內(nèi)皮修復(fù)。因此目前認(rèn)為西格列汀主要是通過(guò)抑制GLP-1和SDF-1的降解,來(lái)促進(jìn)血管生成發(fā)揮心血管保護(hù)效應(yīng)。

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  DPP-4抑制劑對(duì)血糖波動(dòng)的影響

  2013年Barbieri等發(fā)表的一項(xiàng)12周前瞻性、隨機(jī)、不設(shè)盲的平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)的臨床研究,共納入90例2型糖尿病患者,對(duì)DPP-4抑制劑通過(guò)降低血糖波動(dòng)而減少氧化應(yīng)激和炎癥效應(yīng)進(jìn)行了分析。

  結(jié)果表明西格列汀(100mg,每日1次)或維格列汀(50mg,每日2次)治療均可導(dǎo)致頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)的顯著降低。經(jīng)過(guò)3個(gè)月的治療,IMT的降低與平均血糖波動(dòng)幅度(MAGE)的變化顯著相關(guān),而與HbA1c的變化不相關(guān)。

  經(jīng)過(guò)對(duì)已知的心血管風(fēng)險(xiǎn)因子的校正,僅MAGE的變化和血漿LDL水平是IMT降低的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。結(jié)果還發(fā)現(xiàn)MAGE的變化、IMT的變化和空腹、餐間炎癥評(píng)分和血漿硝基酪氨酸水平之間顯著相關(guān)。

  研究因此得出結(jié)論認(rèn)為,DPP-4抑制劑可降低血糖波動(dòng),并且很可能通過(guò)減輕炎癥和氧化應(yīng)激預(yù)防2型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。

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  DPP-4抑制劑對(duì)血壓的影響

  2011年P(guān)acheco等對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠血壓進(jìn)行西格列汀(40mg/kg,每天2次)治療的研究,8d后測(cè)量西格列汀組和對(duì)照組的收縮壓,結(jié)果顯示與對(duì)照組相比[(123&plusmn;5)mmHg],西格列汀組的血管收縮壓[(103±3)mmHg]顯著下降。

  深入研究西格列汀導(dǎo)致血壓下降的機(jī)制發(fā)現(xiàn),該藥能增加累積尿流和尿鈉排出,并抑制腎臟近端小管微絨毛上Na/H交換離子亞型3(NHE3)的活性及表達(dá)。

  日本一研究小組也發(fā)現(xiàn),西格列汀能明顯降低2型糖尿病患者的收縮壓,其原因可能與GLP-1能夠減少鈉鹽的攝入及增加尿鈉的排出有關(guān)。

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  DPP-4抑制劑對(duì)血脂的影響

  越來(lái)越多的臨床研究顯示,DPP-4抑制劑對(duì)2型糖尿病患者的血脂異常有改善作用。

  2014年Derosa等進(jìn)行了一項(xiàng)共納入205例2型糖尿病患者,為期2年的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn),分別給予患者西格列汀(100mg/d)和安慰劑。結(jié)果顯示西格列汀使總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)以及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)分別降低13.3%、32.3%和20.4%,可明顯改善患者的血脂。

  另外一項(xiàng)Tremblay等進(jìn)行的雙盲實(shí)驗(yàn),共納入36例2型糖尿病患者分別給予西格列?。?00mg/d)或者安慰劑,6周后進(jìn)行脂質(zhì)餐負(fù)荷試驗(yàn),結(jié)果顯示西格列汀組能顯著降低餐后脂蛋白水平,同時(shí)TG及LDL-C也有不同程度的下降,這表明西格列汀能夠改善糖尿病患者的血脂水平。

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  DPP-4抑制劑對(duì)炎癥因子的影響

  由多種炎癥因子參與的炎癥反應(yīng)常常活躍于糖尿病患者的血管、脂肪組織以及胰島組織中。

  臨床研究顯示,西格列汀有降低患者炎癥反應(yīng)的作用。2013年Satoh-Asahara等通過(guò)一項(xiàng)納入48例2型糖尿病患者(分成西格列汀組和非治療組,各24例)的臨床研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)過(guò)3個(gè)月的治療,西格列汀可以顯著降低空腹血糖以及多種炎癥因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血清淀粉樣蛋白A(SAA-LDL),并且可以升高抗炎活性因子白介素-10的水平。

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  DPP-4抑制劑與氧化應(yīng)激

  氧化應(yīng)激是指機(jī)體受到外界刺激而導(dǎo)致體內(nèi)自由基過(guò)多而產(chǎn)生的負(fù)面作用,一般是由線粒體呼吸鏈中氧自由基過(guò)多引起。

  2004年Kowluru等提出氧化應(yīng)激與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān),其中8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷(8-OHdG)和超氧化物歧化酶(SOD)主要參與這一過(guò)程。但是有研究表明西格列汀能夠提高這些超氧化物歧化酶的活性,有效清除自由基,對(duì)腎臟起到很好的保護(hù)作用。

  2011年Vaghasiya等通過(guò)研究,發(fā)現(xiàn)西格列汀可抑制大鼠腎組織黃嘌呤氧化酶(XO)和丙二醛(MDA)的活性,從而提高腎組織的過(guò)氧化氫酶(CAT)和SOD的活性。這些研究表明西格列汀能夠通過(guò)抑制自由基產(chǎn)生和加速自由基清除來(lái)減少氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生,從而保護(hù)腎臟降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

  DPP-4抑制劑能降低糖尿病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率

  與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥主要包括:足部壞疽、腎功能衰竭、尿毒癥、視力模糊、失明、心腦血管病變等。這些并發(fā)癥是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的主要因素,其病理基礎(chǔ)主要是對(duì)應(yīng)器官的血管粥樣硬化病變。臨床實(shí)踐表明,西格列汀能降低糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。

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  心血管病安全性的證據(jù)

  2012年P(guān)atil等發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示,與其他口服降糖藥相比,DPP-4抑制劑的心血管安全性更高。而且在同類(lèi)藥物中,西格列汀比沙格列汀、阿格列汀和維格列汀有更大潛在心血管獲益。

  西格列汀的這一特點(diǎn)可能與其增加斑塊穩(wěn)定性、減少斑塊炎癥反應(yīng),改善脂蛋白水平和提高左室射血分?jǐn)?shù)等有益作用相關(guān)。2013年Engel等發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析納入3項(xiàng)西格列汀與磺脲類(lèi)藥物比較的隨機(jī)雙盲臨床研究,結(jié)果顯示西格列汀組2型糖尿病患者的心血管事件發(fā)生率顯著降低。最近的一項(xiàng)囊括25個(gè)臨床研究,包含14000多個(gè)受試患者的分析表明,西格列汀不增加心血管事件,相比磺脲類(lèi)藥物具有更好的心血管安全性。

  一項(xiàng)評(píng)價(jià)沙格列汀對(duì)心血管系統(tǒng)影響的大型臨床研究(SAVOR-TIMI53)納入了伴有顯著心血管危險(xiǎn)因素的糖尿病患者,采用沙格列汀或安慰劑治療,中位隨訪時(shí)間為2.1年。另一項(xiàng)評(píng)價(jià)阿格列汀對(duì)心血管事件臨床結(jié)局的大型臨床研究(EX-AMINE)納入了近期內(nèi)有急性心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛須住院治療的糖尿病患者,隨機(jī)分組采用阿格列汀或安慰劑治療,中位治療時(shí)間533d。兩項(xiàng)研究的結(jié)果顯示,沙格列汀治療組或阿格列汀治療組心?;蛐难芩劳龅陌l(fā)生率與安慰劑組比較均未發(fā)現(xiàn)差異。

  但是SAVOR研究也發(fā)現(xiàn)沙格列汀治療組因心力衰竭的入院率有小幅增加,但差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與此同時(shí),一項(xiàng)旨在評(píng)估西格列汀心血

  管安全性的大型臨床實(shí)驗(yàn)研究(TECOS)正在包括中國(guó)在內(nèi)的全球38個(gè)國(guó)家進(jìn)行,相信TECOS的結(jié)果將會(huì)對(duì)為評(píng)估西格列汀的心血管安全性提

  供更全面深入的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)。

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  微血管并發(fā)癥改善的證據(jù)

  糖尿病患者的微血管病變風(fēng)險(xiǎn)明顯高于普通人群,這主要與高血糖所導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞受損和繼發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。有研究表明GLP-1具有降血壓、舒張血管及內(nèi)皮保護(hù)功能。

  DPP-4抑制劑能夠降低GLP-1的降解,促進(jìn)葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌。2012年Liu等通過(guò)研究高血壓大鼠對(duì)西格列汀的反應(yīng),證明了西格列汀能夠改善腎動(dòng)脈的內(nèi)皮功能紊亂。

  2013年Xu等的研究也發(fā)現(xiàn)西格列汀能夠通過(guò)GLP-1依賴(lài)性和非依賴(lài)性途徑來(lái)改善血管內(nèi)皮功能,延緩動(dòng)脈粥樣硬化。

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  減少骨折發(fā)生的證據(jù)

  2型糖尿病患者常有比正常人高的骨折風(fēng)險(xiǎn)。Kyle等文章表明,在高脂飼料喂養(yǎng)的小鼠模型中,西格列汀能顯著提高其椎體以及體積骨密度以及母鼠的骨小梁結(jié)構(gòu)。

  最新的臨床實(shí)驗(yàn)研究也表明,對(duì)于西格列汀具有一定的改善絕經(jīng)后2型糖尿病婦女骨代謝的作用,而這一作用是二甲雙胍所不具備的。

  DPP-4抑制劑對(duì)特殊人群的治療

  糖尿病患者在進(jìn)行降糖治療時(shí),需要考慮到患者的體質(zhì)和藥物使用的風(fēng)險(xiǎn),臨床經(jīng)驗(yàn)表明,西格列汀對(duì)特殊人群的治療具有潛在的優(yōu)勢(shì)。

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  老年2型糖尿病患者

  老年2型糖尿病患者低血糖發(fā)生率高,未被發(fā)現(xiàn)的低血糖事件往往導(dǎo)致多種嚴(yán)重后果,如認(rèn)知損傷、跌倒、住院等。尤其對(duì)于已經(jīng)發(fā)生認(rèn)知損傷、營(yíng)養(yǎng)障礙、同時(shí)服用多種藥物及剛出院或住老人院的老年2型糖尿病患者,低血糖發(fā)生率更高。

  使用強(qiáng)化胰島素或長(zhǎng)效磺脲類(lèi)藥物的老年患者低血糖發(fā)生率也偏高。許多臨床研究顯示,對(duì)于上述低血糖高?;颊咭约敖堤遣贿_(dá)標(biāo)且對(duì)降糖藥物產(chǎn)生耐藥性的老年患者,西格列汀可作為二線甚至一線備選藥物。有證據(jù)表明,西格列汀對(duì)于HbA1c基線較高(≥9%)的老年糖尿病患者有良好的效果(糖化血紅蛋白降低1.6%)。而最近出版的中國(guó)老年糖尿病診療措施專(zhuān)家共識(shí)也把DPP4抑制劑放到了一線地位。

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  肝功能不全

  2型糖尿病患者在用西格列汀對(duì)2型糖尿病伴有輕中度肝功能不全的患者進(jìn)行降糖治療時(shí),無(wú)需調(diào)節(jié)藥物劑量。

  2009年Migoya等發(fā)表的一項(xiàng)開(kāi)放性研究,共納入10例平均年齡為55歲的中度肝功能不全患者和10名平均年齡為56歲的健康者。經(jīng)整夜空腹后,受試者口服西格列汀100mg,并于24h內(nèi)收集尿液,96h內(nèi)采集血樣進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果顯示,在每個(gè)監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn),中度肝功能不全患者與健康受試者的西格列汀血漿濃度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

  3

  腎功能不全

  2型糖尿病患者現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明,西格列汀對(duì)腎功能沒(méi)有不良影響,可適用于不同程度的腎功能不全的患者。Chan等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn),在中度腎功能不全中劑量減半、重度為1/4的情況下,西格列汀在達(dá)到良好降糖效果的同時(shí),耐受良好,毒副反應(yīng)較少。

  2013年在一項(xiàng)多國(guó)、雙盲、隨機(jī)、平行分組的研究中,研究者們對(duì)211例腎功能不全患者給予減量的西格列汀(中度腎功能不全者50mg,重度患者25mg)或格列吡嗪(2.5~20mg/d),治療54周,結(jié)果顯示西格列汀組HbA1c降幅與格列吡嗪組相似(-0.8%對(duì)-0.6%),但西格列汀組的低血糖及增重發(fā)生率更低(6.2%對(duì)17.0%,P=0.01;-0.6kg對(duì)1.2kg,P<0.01)。

  上述結(jié)果表明,對(duì)于腎功能不全的2型糖尿病患者,西格列汀能帶來(lái)與格列吡嗪相似的降糖療效,同時(shí)耐受性和安全性顯著高于后者,顯示了西格列汀對(duì)此類(lèi)患者治療的優(yōu)越性。上述結(jié)論在另一項(xiàng)針對(duì)2型糖尿病伴晚期腎病患者的治療研究中也得到了驗(yàn)證。

  DPP-4抑制劑的藥物安全性證據(jù)

  實(shí)踐證明,西格列汀配合飲食控制和運(yùn)動(dòng),能夠很好的改善2型糖尿病患者的血糖控制。上市前的臨床研究顯示,西格列汀可能導(dǎo)致超敏反應(yīng)、皮疹、肝酶升高和上呼吸道感染等。

  目前臨床上積累了許多關(guān)于西格列汀對(duì)超敏反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、皮疹、胰腺炎、充血性心力衰竭以及藥物相互作用影響的案例,現(xiàn)將這些信息歸納如下。

  1

  副反應(yīng)

  超敏反應(yīng)罕見(jiàn),過(guò)敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、皮疹等反應(yīng)僅見(jiàn)散發(fā)個(gè)案報(bào)導(dǎo),如發(fā)生應(yīng)及時(shí)停藥。

  2

  對(duì)胰腺炎和胰腺癌的影響

  有少量基于腸促胰素治療后胰腺炎和胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加的報(bào)告,但基于對(duì)大量隨機(jī)對(duì)照臨床數(shù)據(jù)的總結(jié),并未發(fā)現(xiàn)這一問(wèn)題。

  最近美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)表聲明,目前已有的證據(jù)不能證實(shí)DPP-4類(lèi)藥物和胰腺炎、胰腺癌的關(guān)系。

  3

  充血性心力衰竭的影響

  關(guān)于西格列汀與心力衰竭關(guān)系的研究相對(duì)較少。腦鈉肽(BNP)是一種腦內(nèi)首次發(fā)現(xiàn),心室主要合成和分泌的心臟內(nèi)分泌激素,具有很強(qiáng)的利尿、利鈉、降壓擴(kuò)血管、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)興奮等作用。

  2012年Gomez等的研究發(fā)現(xiàn)在起搏誘導(dǎo)的心衰實(shí)驗(yàn)豬模型上,西格列汀組的豬,心率減慢,每搏輸出量增加,表明西格列汀可以明顯改善心衰后的心臟功能,而且他們還發(fā)現(xiàn)西格列汀可以提高外源性BNP的促肌肉收縮作用。由于相關(guān)的研究數(shù)據(jù)較少,因此后續(xù)對(duì)DPP-4抑制劑與心力衰竭關(guān)系的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究還需深入的研究和探討。

  4

  與其他藥物相互作用的影響

  許多數(shù)據(jù)顯示西格列汀不會(huì)對(duì)CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9產(chǎn)生抑制作用,因此目前認(rèn)為西格列汀不會(huì)影響藥物的肝臟代謝途徑。在與其他類(lèi)型的降糖藥物聯(lián)用研究中發(fā)現(xiàn),西格列汀對(duì)其他藥物,如二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、辛伐他汀等,不存在具有顯著意義的藥代動(dòng)力學(xué)影響,反而會(huì)起到更好的降糖治療作用。

  與CYP3A4/5抑制劑聯(lián)用體內(nèi)研究表明,西格列汀不會(huì)CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9產(chǎn)生抑制作用,同時(shí)體外的研究表明西格列汀不會(huì)抑制CYP2D6、1A2、2C19或2B6或誘導(dǎo)CYP3A4。

  小結(jié)

  降糖療效與控制患者糖尿病并發(fā)癥是治療2型糖尿病患者的臨床管理要求。藥物的選擇使用需要在關(guān)注降糖作用的同時(shí)減少低血糖和體重增加的風(fēng)險(xiǎn),保護(hù)和修復(fù)胰島β細(xì)胞功能以延緩疾病進(jìn)程,全面降低患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn),達(dá)到改善患者生活質(zhì)量和預(yù)后的目標(biāo)。

  DPP-4抑制劑就是一類(lèi)比較符合上述要求的新型口服降糖藥物。2014年美國(guó)糖尿病與歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)(ADA/EASD)聯(lián)合頒布了2型糖尿病治療管理立場(chǎng)聲明,將DPP-4抑制劑正式寫(xiě)入治療流程,并特別推薦DPP-4抑制劑作為避免低血糖和體重增加的治療手段。

  2013年美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)頒布了糖尿病綜合治療方案指南,其中指出對(duì)于Hb1Ac≥7.5%的患者,推薦使用二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑等進(jìn)行綜合治療,顯示DPP-4抑制劑已經(jīng)成為僅次于二甲雙胍推薦地位的一線用藥,同時(shí)在老年人中。

  2013年《中國(guó)糖尿病防治指南》推薦DPP-4抑制劑為二甲雙胍之后的二線用藥。西格列汀降糖療效與傳統(tǒng)藥物相似,無(wú)低血糖和體重增加風(fēng)險(xiǎn);可改善胰島β細(xì)胞功能,修復(fù)受損胰島,為2型糖尿病患者帶來(lái)潛在的心血管獲益;同時(shí)服用用簡(jiǎn)便,能夠有效提高患者對(duì)降糖治療的依從性。

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