美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)Hollern等發(fā)現(xiàn)，在三陰性乳腺癌中，被免疫檢查點(diǎn)抑制劑激活的濾泡輔助性T細(xì)胞（Tfh），可調(diào)節(jié)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，這些抗體對(duì)免疫治療的療效至關(guān)重要。（Cell.2019;179:1191-1206.e21.doi:10.1016/j.cell.2019.10.028）

研究者發(fā)現(xiàn)，PD-L1抑制劑聯(lián)合化療的獲益主要集中在PD-L1陽(yáng)性患者中，但只靠PD-L1選擇患者可能會(huì)漏掉可從免疫治療獲益的患者。腫瘤突變負(fù)荷（TMB）是另一個(gè)被考慮的標(biāo)志物，不過(guò)三陰性乳腺癌中TMB等標(biāo)志物的研究有限。

而在現(xiàn)有的三陰性乳腺癌小鼠模型中，免疫治療客觀緩解率只有14%，不到臨床試驗(yàn)的四分之一，深入分析發(fā)現(xiàn)，以往用的小鼠三陰性乳腺癌細(xì)胞系的TMB水平比人體癌細(xì)胞低很多。

重新建立TMB更接近人體水平的小鼠癌細(xì)胞系后，研究者觀察到了免疫治療的效果。研究者進(jìn)行了基因測(cè)序，來(lái)尋找新的標(biāo)志物，分析免疫治療反應(yīng)的腫瘤的基因特征。測(cè)序顯示，CD8+T細(xì)胞相關(guān)的抗腫瘤免疫激活，B細(xì)胞/T細(xì)胞/IgG共調(diào)控基因顯著上調(diào)，該特征出現(xiàn)在幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)的患者測(cè)序結(jié)果中。

單細(xì)胞測(cè)序結(jié)果顯示，隨著CD8+T細(xì)胞在免疫治療前后一起擴(kuò)增的B細(xì)胞，基因表達(dá)特征與產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞類(lèi)似，而擴(kuò)增的CD4+輔助性T細(xì)胞，亞型則是以濾泡輔助性T細(xì)胞為主。研究者用相應(yīng)單抗進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)顯示，抑制掉濾泡輔助性T細(xì)胞或者B細(xì)胞的影響，比直接抑制CD8+T細(xì)胞更大，抗腫瘤免疫應(yīng)答可能完全消失。

該研究提示，三陰性乳腺癌中，原本有大量抑制抗腫瘤免疫的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，在免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用下，弱勢(shì)的濾泡輔助性T細(xì)胞成了主流，其中白介素21（IL-21）是關(guān)鍵的信號(hào)分子。

濾泡輔助性T細(xì)胞會(huì)發(fā)揮激活B細(xì)胞的作用，讓它們發(fā)生類(lèi)別轉(zhuǎn)換，趨向漿細(xì)胞的功能，生成IgG抗體，這和之前的基因表達(dá)改變吻合。若抑制了B細(xì)胞生成這些抗體，免疫治療的效果就會(huì)嚴(yán)重受限，這也是首次有研究證實(shí)，B細(xì)胞生成抗體，對(duì)抗腫瘤免疫應(yīng)答起關(guān)鍵作用。

該研究提示，開(kāi)發(fā)激活B細(xì)胞或促進(jìn)抗體生成的手段，或許能找到免疫治療的新路。研究者找到的基因特征和IL-21，都可作為后續(xù)指導(dǎo)乳腺癌免疫治療的生化標(biāo)志物。