基本病史

患者女性，33歲，平素月經(jīng)規(guī)律。2018年10月主因“發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳腺腫塊2年余伴腰背部疼痛半年”來診。否認慢性病和家族病史。

患者入院后查體：左乳頭內(nèi)陷，左乳中央?yún)^(qū)可觸及一腫塊，范圍約8cm×5cm，質(zhì)硬，邊界不清，不易活動，無壓痛。左腋下可觸及腫大淋巴結，最大直徑約3.5cm。右乳及右腋窩未觸及腫物，雙側(cè)鎖骨上下未觸及腫大淋巴結。

①胸部CT示：左乳占位，考慮惡性可能性大。左腋窩多發(fā)淋巴結腫大，考慮多發(fā)轉(zhuǎn)移。

②腹部超聲：肝左葉低回聲腫塊，大小約6.0×3.1cm，肝右葉中等回聲結節(jié)，以上均建議進一步明確。膽、胰、脾、雙腎、子宮和雙附件未見明顯異常。

③PET-CT示（圖1）：影像所見左上肺見三枚稍高代謝小結節(jié)影，較大約0.4cm。左乳外上象限團塊狀軟組織影，大小約5.0cm×3.1cm。左腋窩多發(fā)腫大高代謝淋巴結。肝內(nèi)多發(fā)局灶性高代謝影。顱底、脊柱多椎體、左側(cè)第1、5前肋、左肩胛骨、骨盆諸骨及雙側(cè)股骨多發(fā)骨質(zhì)密度不均，部分骨質(zhì)破壞，代謝升高。初步診斷為左乳腺癌累及皮膚伴左側(cè)腋窩多發(fā)淋巴結轉(zhuǎn)移，左上肺結節(jié)、肝內(nèi)及全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，右側(cè)腰方肌旁轉(zhuǎn)移。④心電圖、心臟彩超、顱腦MRI和ECT未見明顯異常。

排除明顯禁忌，患者于2018年10月行超聲引導下左乳腫塊及左腋下淋巴結粗針穿刺活檢，過程順利，病理示：浸潤性導管癌（invasiveductalcarcinoma，IDC），左腋下淋巴結符合轉(zhuǎn)移。免疫組化示：ER(強，+60%)、PR(中等，+40%)、HER2(2+)、Ki-67(+，25%）。進一步FISH驗證HER2無擴增。結合患者病史和穿刺病理結果，明確診斷為：左乳腺浸潤性導管癌（Ⅳ期，LuminalB型）伴左腋窩淋巴結轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移癌、全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移癌、肺部結節(jié)，分子分型：HR陽性HER2陰性型。

該患者為年輕女性，月經(jīng)規(guī)律。既往診斷為：左乳腺浸潤性導管癌（Ⅳ期，LuminalB型）伴左腋窩淋巴結轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移癌、全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移癌，分子分型：HR+/HER2-型。作為首診IV期的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其一線治療方案需要綜合考慮患者的月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤轉(zhuǎn)移情況、病理分型等多方面因素，為患者提供最優(yōu)方案。

1.HR+/HER2-晚期一線內(nèi)分泌治療方案的選擇

既往PALOMA-1研究[1]結果表明哌柏西利+來曲唑相比來曲唑單藥，顯著提高了PFS。其后Ⅲ期PALOMA-2研究[2]結果證實了上述結論，哌柏西利+來曲唑?qū)Ρ劝参縿?來曲唑，PFS分別為27.6個月和14.5個月（HR0.563，95%CI0.461~0.687，P<0.0001），其中約31.5%的患者為初治IV期。內(nèi)臟轉(zhuǎn)移亞組分析顯示，兩組患者PFS分別為19.3個月和12.3個月（HR0.62，95%CI0.47~0.81，P<0.0005）。既往未使用過內(nèi)分泌治療且伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的亞組中，兩組中位PFS分別為23.7個月和13.9個月（HR0.55，95%CI0.36~0.85，P<0.0005）。

該患者為初診左乳腺浸潤性導管癌伴左腋窩淋巴結轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移癌、全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，且為年輕的絕經(jīng)前患者。綜合分析患者年齡、身體狀況和病理結果，若按照以往的臨床經(jīng)驗，對于年輕且多發(fā)轉(zhuǎn)移的HR+/HER2-乳腺癌患者（無內(nèi)臟危象），雖然指南也會推薦內(nèi)分泌治療，但在CDK4/6抑制劑上市之前，沒有更好的內(nèi)分泌治療方案可供選擇，臨床會優(yōu)先考慮化療。

但PALOMA-2研究的結果顯示哌柏西利聯(lián)合來曲唑能給該類患者帶來獲益，同時2019年ASCO報道了第一項CDK4/6抑制劑哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療與單藥化療（卡培他濱）頭對頭對比的Young-PEARL研究，入組絕經(jīng)前HR陽性晚期乳腺癌患者，研究結果顯示，哌柏西利組在療效和安全性方面都優(yōu)于單藥化療組，兩組中位PFS分別為20.1個月和14.4個月（HR0.659，95%CI0.437~0.994，P=0.0469）。提示對于該類患者選擇哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療能獲得理想的療效。

2.哌柏西利聯(lián)合方案讓患者癥狀快速緩解

該患者晚期一線治療選擇哌柏西利+來曲唑+OFS，2周期時進行綜合療效評價，肝臟病灶從6.0cm到1.9cm，且主訴腰背疼痛明顯改善，癥狀明顯緩解。PALOMA-2研究顯示，對于接受一線哌柏西利+來曲唑治療的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，非內(nèi)臟疾病和內(nèi)臟疾病患者的首次腫瘤緩解時間分別為2.9個月和4.3個月。該患者僅用藥兩周期即明顯緩解，獲益明顯。

3.哌柏西利不良反應全程管理

對于PALOMA系列研究的安全性合并分析[3]發(fā)現(xiàn)主要出現(xiàn)的不良反應依次是中性粒細胞減少、感染、白細胞減少、疲乏、貧血、惡心等。中性粒細胞減少癥是劑量調(diào)整的主要原因，且主要發(fā)生于前6個月，其后發(fā)生率逐漸下降，無劑量累積效應。目前研究認為，哌柏西利所引起的中性粒細胞減少是使細胞周期停滯，但增殖的中性粒細胞前體會予以保留[4]。目前看來，血液學毒性可以通過劑量調(diào)整有效的管理，無需預防性使用集落刺激因子治療。

2018年7月，CDK4/6抑制劑哌柏西利經(jīng)中國國家藥品監(jiān)督管理總局（NMPA）批準在中國上市。由于哌柏西利為口服制劑，只需要定期進行血常規(guī)監(jiān)測，無明顯其他不良反應，患者生活質(zhì)量較高，對于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的身體和心理均為很好的保障和安慰，改變了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療格局，給HR+/HER2-晚期乳腺癌患者帶來新的希望。未來，隨著醫(yī)保政策的調(diào)整與支持，哌柏西利若能夠納入醫(yī)保范圍，將極大地緩解患者的經(jīng)濟壓力，給更多HR+/HER2-晚期乳腺癌患者帶來生存獲益。