我們知道，正常細(xì)胞基因出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的錯誤時，通常細(xì)胞會啟動自我凋亡程序。而癌細(xì)胞則會攜帶這些突變繼續(xù)生存。隨著時間累積，更多的基因突變會促使癌細(xì)胞持續(xù)分裂、擴(kuò)散，并對治療藥物產(chǎn)生耐藥性。

來自于弗朗西斯?克里克研究所教授CharlesSwanton團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，一旦基因突變過多，同樣會導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。他帶領(lǐng)團(tuán)隊解析了癌細(xì)胞應(yīng)對染色體異常繼續(xù)生存的兩種機(jī)制，相關(guān)研究成果于同一天分別發(fā)表在《CancerCell》和《CancerDiscovery》期刊。

《CancerCell》：BCL9L基因失活，促進(jìn)癌細(xì)胞生存

BCL9LDysfunctionImpairsCaspase-2ExpressionPermittingAneuploidyToleranceinColorectalCancer

染色體不穩(wěn)定性（CIN）有助于癌癥異質(zhì)化，導(dǎo)致耐藥性問題產(chǎn)生，包括染色體數(shù)目、結(jié)構(gòu)異常，例如數(shù)目減少、片段缺失、易位等等。Swanton團(tuán)隊以直腸癌細(xì)胞系為樣本發(fā)現(xiàn)，染色體數(shù)量異常的腸癌細(xì)胞，其BCL9L基因發(fā)生突變的概率較高。

他們證實(shí)，當(dāng)染色體數(shù)目出現(xiàn)異常，正常細(xì)胞的BCL9L基因會激活caspase-2蛋白質(zhì)，進(jìn)一步啟動細(xì)胞凋亡程序。但是，一旦BCL9L基因失活，染色體數(shù)量即便異常，細(xì)胞也不會表達(dá)caspase-2蛋白，反而會繼續(xù)生長。這意味著，BCL9L基因突變會促進(jìn)腸癌細(xì)胞在染色體數(shù)目異常的情況下繼續(xù)分裂和擴(kuò)散。

《CancerDiscovery》：基因紊亂超出“底線”，癌細(xì)胞也會死亡

APC/CDysfunctionLimitsExcessiveCancerChromosomalInstability

雖然癌細(xì)胞能夠在一定異常情況下繼續(xù)生長，但是有一個“臨界點(diǎn)”。一旦染色體不穩(wěn)定性或者基因突變過多，癌細(xì)胞也會死亡。那么，癌細(xì)胞如何避免觸及“底線”呢？Swanton團(tuán)隊進(jìn)行了相關(guān)研究。

他們發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞內(nèi)存在一種機(jī)制APC/C，它出錯后會讓癌細(xì)胞減緩細(xì)胞分裂的進(jìn)程，從而使其染色體避免發(fā)生過多錯誤。這一機(jī)制有助于腫瘤建立遺傳多樣性。當(dāng)研究人員利用CRIPSR技術(shù)將APC/C機(jī)制恢復(fù)正常，癌細(xì)胞會“全速”分裂。這一改變無疑增加了染色體不穩(wěn)定性，最終驅(qū)動癌細(xì)胞死亡。

CharlesSwanton教授表示：“基因組的異常導(dǎo)致了癌癥的發(fā)生和發(fā)展，癌癥異質(zhì)性會影響藥物治療效果以及耐藥性問題。如果癌細(xì)胞能夠應(yīng)對大規(guī)模基因突變，那么它將持續(xù)生長、分裂和擴(kuò)散。迄今為止，我們對于癌細(xì)胞持續(xù)分裂和擴(kuò)散的機(jī)制知之甚少，從而限制了我們對抗癌癥的能力。這兩篇研究發(fā)現(xiàn)有助于我們解析癌細(xì)胞分裂背后的機(jī)制。”