2015年10月，廣州一位乙肝患者服用阿德福韋酯后因骨軟化導(dǎo)致身高縮減8厘米而起訴藥廠及醫(yī)院。該患者自2008年6月起，在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行口服阿德福韋酯藥抗病毒治療。從2010年10月起，患者出現(xiàn)雙肩痛、腰痛、膝關(guān)節(jié)痛、髖關(guān)節(jié)痛伴雙下肢無(wú)力，在多家醫(yī)院檢查未查明原因。直到2011年8月，經(jīng)輾轉(zhuǎn)就醫(yī)后方才確診為范可尼綜合征、骨質(zhì)疏松，而由于骨質(zhì)疏松軟化，在確診時(shí)他的身高較服藥前已經(jīng)縮短了8厘米。2015年4月，患者檢索到一份由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）在2014年底公布的風(fēng)險(xiǎn)通報(bào)，而此前他對(duì)該藥物副作用全然不知情。

至此，患者發(fā)現(xiàn)他的主治醫(yī)生對(duì)藥品的不良反應(yīng)沒(méi)有引起足夠重視，也沒(méi)有讓他定期檢查血磷、堿性磷酸酶等指標(biāo)，在出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)更沒(méi)有及時(shí)停藥，讓病情一再惡化，遂決定起訴藥廠及醫(yī)院。時(shí)隔兩年后，2017年11月一審法院認(rèn)為相關(guān)醫(yī)院在診療活動(dòng)中未按藥品說(shuō)明書(shū)對(duì)可能發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行定期的、針對(duì)性的腎功能檢查，違反了謹(jǐn)慎的注意義務(wù)，具有過(guò)失，判決該醫(yī)院對(duì)原告的損失承擔(dān)30%的賠償責(zé)任，賠償患者2.6萬(wàn)元。

乙型肝炎是一個(gè)無(wú)法根治的慢性病，口服抗病毒藥物需要長(zhǎng)期維持，很難在短期內(nèi)停藥，在動(dòng)輒5年甚至10年以上的療程中，藥物安全性同療效一樣，是乙肝患者和肝病醫(yī)生都要面對(duì)的頭等大事。

在目前上市的治療乙型肝炎的口服抗病毒藥物中，根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)類(lèi)型，可以分為兩類(lèi)。一類(lèi)是核苷類(lèi)似物，另一類(lèi)是核苷酸類(lèi)似物。二者在結(jié)構(gòu)上的區(qū)別是前者分子量比較小，而后者分子量較大。因?yàn)檫@些藥物都是通過(guò)腎臟排出體外的，而分子量較大的核苷酸類(lèi)似物在通過(guò)腎臟時(shí)對(duì)腎臟的損傷作用就會(huì)比核苷類(lèi)似物要嚴(yán)重得多，所以這類(lèi)藥物的腎臟毒性也就更大一些。

從尿液產(chǎn)生角度，可以把人的腎臟功能單位分為兩部分，即腎小球和腎小管。在尿液的產(chǎn)生過(guò)程中，首先血液通過(guò)腎小球的濾過(guò)作用而形成原尿，原尿里面除了水分、尿素以外，還含有鉀、鈉、氯、鈣、磷這些對(duì)人體有用的無(wú)機(jī)鹽成分。然后原尿再通過(guò)腎小管的重吸收作用，將這些有用的無(wú)機(jī)鹽成分回收到人體血液中。

核苷酸類(lèi)似物對(duì)腎小球沒(méi)有明顯的毒性，但對(duì)腎小管有潛在的毒性作用。當(dāng)劑量較大時(shí)，或者當(dāng)某種因素造成核苷酸類(lèi)似物在體內(nèi)的代謝減慢時(shí)，就對(duì)腎小管產(chǎn)生了一定的毒性作用，影響了腎小管對(duì)磷的重吸收。腎小管對(duì)磷的重吸收減少了，磷從尿中的排泄就會(huì)增加，因此導(dǎo)致人體內(nèi)的磷元素降低。

也就是說(shuō)，一旦出現(xiàn)核苷酸類(lèi)似物導(dǎo)致的腎損傷，早期所表現(xiàn)出的往往是緩慢進(jìn)展的腎小管重吸收障礙。在剛剛開(kāi)始的1-2年里面，患者可能感覺(jué)不到任何癥狀，只是在做血液電解質(zhì)檢查的時(shí)候會(huì)發(fā)現(xiàn)血液里的磷元素有所下降。

磷是人體內(nèi)的一種非常重要的元素。磷元素在人體內(nèi)的一項(xiàng)重要功能是和鈣元素一起構(gòu)成骨骼的主要無(wú)機(jī)鹽成分——磷酸鈣，是骨骼保持堅(jiān)硬狀態(tài)的物質(zhì)基礎(chǔ)。如果腎臟對(duì)磷的重吸收障礙持續(xù)存在，全身骨骼里面的磷酸鹽就會(huì)逐漸減少，從而出現(xiàn)骨質(zhì)軟化。

血清磷元素的減少最初沒(méi)有任何臨床癥狀，因?yàn)槿梭w的骨骼里存有很多的鈣和磷。骨骼中有一種破骨細(xì)胞，可通過(guò)破壞一些骨質(zhì)，釋放出一些磷，補(bǔ)充到血液中去。但是，時(shí)間長(zhǎng)了，骨骼的破壞太多了，骨質(zhì)就變得疏松了，軟化了，人們就會(huì)感覺(jué)到骨骼疼痛、活動(dòng)不便，肌肉無(wú)力，甚至身高縮短。骨痛主要在四肢、胸骨，最常見(jiàn)的表現(xiàn)是下肢疼痛，甚至使患者疼痛到無(wú)法站立、行走，不得不依靠輪椅出行。如果發(fā)生在嬰幼兒時(shí)期，將會(huì)影響孩子們的骨骼發(fā)育，很可能會(huì)造成佝僂病樣的終生骨骼畸形。

恩替卡韋屬于核苷類(lèi)似物一類(lèi)的乙型肝炎抗病毒藥物，它的分子量?jī)H有295.3，這使得恩替卡韋具有更好的腎臟安全性，幾乎不會(huì)影響腎小管對(duì)電解質(zhì)的重吸收作用，從而保證了長(zhǎng)期服用過(guò)程中不會(huì)發(fā)生低磷血癥和骨骼方面的不良反應(yīng)。正因?yàn)槎魈婵f對(duì)腎臟和骨骼具有良好的安全性，2017年6月，恩替卡韋片獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)，可用于治療2歲以上的兒童慢性乙型肝炎患者。

在歐美乙型肝炎防治指南里，將強(qiáng)效、低耐藥的口服抗病毒藥物作為一線藥物推薦給初始治療患者。在我國(guó)2015年乙肝防治指南里，雖然沒(méi)有使用“一線藥物”這一表達(dá)方式，但也將恩替卡韋作為“初始治療患者的優(yōu)先推薦藥物”之一。之所以?xún)?yōu)先推薦恩替卡韋，一方面是由于該藥具有強(qiáng)大的抗病毒效應(yīng)和極低的耐藥變異發(fā)生率，從而保證了長(zhǎng)期治療過(guò)程中對(duì)乙肝病毒的最大限度控制，使患者的肝臟長(zhǎng)期獲益；另一方面，恩替卡韋的安全性更高，在長(zhǎng)期治療過(guò)程中幾乎不會(huì)對(duì)腎臟和骨骼造成任何毒副作用，也是其成為一線治療藥物的關(guān)鍵所在。