發(fā)現乙肝病毒

1908年，S.McDonald猜測可能存在一種可導致肝病的病毒，但它如何傳播是個(gè)謎。1947年，從事肝病研究的英國醫生F.O.MacCullum提出可能存在兩種病毒：一種通過(guò)糞口途徑傳播甲型肝炎，稱(chēng)為甲型肝炎；另一種通過(guò)血液傳播，稱(chēng)為乙型肝炎。

那時(shí)在二戰中擔任美國海軍軍官的Blumberg剛退役不久，正在哥倫比亞大學(xué)醫學(xué)院攻讀醫學(xué)博士。但Blumberg的興趣并不在于肝炎，博士畢業(yè)在哥倫比亞大學(xué)長(cháng)老會(huì )醫學(xué)中心當了幾年住院醫師后，他轉而到牛津大學(xué)攻讀生物化學(xué)的理學(xué)博士。他當時(shí)的研究興趣是：為什么在同一環(huán)境中，有些人易患某種疾病，而有些人不會(huì )？

為回答這一問(wèn)題，他到全球各地采集血樣，分析血液中蛋白成份的差別，試圖研究蛋白多樣性和疾病易感性的關(guān)聯(lián)。比如應用當時(shí)的新技術(shù)——淀粉凝膠電泳——來(lái)觀(guān)察人和動(dòng)物血清蛋白在遷移時(shí)的細微差別，進(jìn)而發(fā)現蛋白的多態(tài)性及分布特征。他確實(shí)有幾個(gè)新的發(fā)現，但并沒(méi)有大的突破。

Blumberg及同事開(kāi)始轉換思路：如果許多血清蛋白具有多態(tài)性變異，那么這種變異可能會(huì )具有抗原性。對于接受多次輸血的患者，如果其自身并沒(méi)有多態(tài)性變異，就有可能產(chǎn)生相應的抗體。

根據這一思路，1960年他們開(kāi)始引進(jìn)當時(shí)的新技術(shù)免疫電泳，這是一種將瓊脂電泳和雙向瓊脂擴散結合起來(lái)，用于分析抗原組成的方法。他們的假設很快得到實(shí)驗結果支持：一位經(jīng)過(guò)多次輸血的患者，其血清能與特定人群中多個(gè)人的血清發(fā)生反應。雖然后來(lái)證實(shí)這只是由于人群中血清低密度脂蛋白的多態(tài)性引起，但這顯示了這一研究思路可能會(huì )帶來(lái)某些有趣的發(fā)現。

事實(shí)也沒(méi)讓他們失望。1963年，Blumberg發(fā)現在一多次輸血的血友病患者中檢測到與低密度脂蛋白多態(tài)性顯然無(wú)關(guān)的抗體。因其最初可與一澳大利亞人的血清發(fā)生反應，所以被稱(chēng)為“澳抗”。

1970年，英國病毒學(xué)家DavidDane用電鏡觀(guān)察到了這一病毒的完整顆粒（后來(lái)命名為Dane's顆粒）。因“澳抗”與輸血后肝炎密切相關(guān)，符合MacCullum所提出的乙型肝炎的概念。從20世紀70年代開(kāi)始，這種與“澳抗”相關(guān)的肝炎病毒被命名為乙型肝炎病毒（HBV）。

乙型肝炎病毒。A、B為有表面抗原蛋白組成亞病毒顆粒，C為完整乙型肝炎病毒Dane's顆粒。

丙肝病毒的發(fā)現

由于乙肝可通過(guò)輸血傳播，1972年美國立法規定所有獻血者要事先進(jìn)行血液篩查。到1970年代后期，隨著(zhù)更靈敏度檢測方法的出現，發(fā)達國家普遍要求獻血員做乙肝病毒的檢測，這極大降低了輸血所導致的病毒性肝炎。但醫生們發(fā)現，盡管對獻血者做了嚴格的血液篩查，但仍有許多人在輸血后得了肝炎。于是，醫生們把這種輸血后未知病毒引起的肝炎稱(chēng)為“非甲非乙型肝炎”。

為了尋找這種肝炎病毒，科學(xué)家們將這些肝炎患者的血液進(jìn)行了檢查。盡管先后使用了電子顯微鏡、人工培養和免疫學(xué)等多種方法尋找病毒，但并未能發(fā)現“非甲非乙型肝炎”病毒的蹤跡。

1983年，美國Chiron公司決定出資支持一項大規模的研究計劃來(lái)解決這一難題。疾病控制與防治中心和Chiron公司的多位科學(xué)家投入到了這一研究計劃中。科學(xué)家們先讓黑猩猩感染非甲非乙型肝炎，然后將黑猩猩的感染血清提供給Chiron公司分析。直到1989年，MichaelHoughton等最終利用分子生物學(xué)技術(shù)克隆出這一病毒。

由于這是人們發(fā)現的第三種專(zhuān)門(mén)感染人類(lèi)肝臟的“嗜肝病毒”，它被命名為丙型肝炎病毒。隨后臨床調查證實(shí)80%～90%的非甲非乙型肝炎是由丙型肝炎病毒感染所致。不同于過(guò)去使用電鏡，人工培養或者免疫學(xué)方法，這是科學(xué)家第一次應用分子生物學(xué)技術(shù)直接發(fā)現病毒并克隆基因序列，為感染病原體的發(fā)現開(kāi)辟了一個(gè)新的領(lǐng)域，是科學(xué)研究的一項巨大進(jìn)步。

新型抗乙肝藥物研發(fā)加速

相對于丙肝藥物研發(fā)的高歌猛進(jìn)，乙肝藥物顯得要遜色很多。

從1998年開(kāi)始，強烈抑制乙肝病毒聚合酶活性的拉米呋啶就被批準應用于慢乙肝的治療。此后FDA也陸續批準了一系列抑制病毒作用更強，更不易發(fā)生耐藥突變的類(lèi)似藥物。盡管這些藥物可強烈抑制乙肝病毒復制，但僅有不到1/3的人可達到停藥后持續抑制病毒復制的效果，大部分人在停藥后會(huì )出現病毒反彈的現象。

乙肝病毒生命周期的特點(diǎn)使得徹底清除病毒基因組要遠比丙肝困難：乙肝病毒是雙鏈DNA病毒，其病毒基因組可隱藏于肝細胞核內，形成微染色體結構。而丙肝病毒是單鏈RNA病毒，其病毒復制過(guò)程只存在于細胞漿中。這些特點(diǎn)使得乙肝病毒的基因組更穩定，也更難以受到免疫分子攻擊。另一個(gè)困難是多年來(lái)一直缺乏高效實(shí)用的乙肝病毒細胞感染模型，這也限制了抗乙肝藥物的研發(fā)。

但近年一個(gè)引人矚目的成就是，北京生命科學(xué)研究所李文輝研究員鑒定了乙肝病毒進(jìn)入肝細胞的關(guān)鍵受體，并基于此建立乙肝病毒細胞感染模型，這將加速新型抗乙肝藥物的研發(fā)。此外，隨著(zhù)丙肝治療藥物問(wèn)題的解決，更多的科研力量投入到了乙肝藥物的研發(fā)，近年來(lái)也有一系列新靶點(diǎn)藥物進(jìn)入了臨床試驗階段，消除乙肝也已曙光微現。

其他肝炎病毒

除了乙型和丙型肝炎病毒，顧名思義顯然應該還有另外一些肝炎病毒。

1973年StevenFeinstone領(lǐng)導的美國國家衛生研究院的科學(xué)家小組確認了導致甲型肝炎的病毒，病毒來(lái)自于一個(gè)犯人志愿者的糞便樣品。甲肝通過(guò)“糞口”途徑傳播。一個(gè)令人不安的事實(shí)是：“如果你得了甲肝，你可能吃了他人糞便的某一部分”。

但令人安慰的是甲型肝炎是自愈性疾病，一般不會(huì )導致嚴重后果。一個(gè)例子是1988年的上海，因食用被甲肝病毒污染的毛蚶，出現了34萬(wàn)例甲肝大流行這一創(chuàng )世界甲肝流行歷史記錄的事件。最后，共有31例病人死亡，而這些死亡患者本身有一些慢性病，如慢性支氣管炎、肺氣腫，以及慢性乙型肝炎、肝硬化等等。1981年微生物學(xué)家MauriceHilleman研發(fā)出甲肝疫苗。

1978年，意大利胃腸病專(zhuān)家MarioRizzetto和美國喬治城大學(xué)的分子病毒學(xué)家JohnGerin共同發(fā)現了丁型肝炎病毒，但這種罕見(jiàn)的病毒是缺陷病毒，并不能獨立感染，依賴(lài)于乙肝病毒而生存。

1983年，莫斯科脊髓灰質(zhì)炎和病毒性腦炎研究所的Mikhail-Balayan發(fā)現了戊型肝炎病毒。和甲型肝炎一樣，戊肝也是由污染的水或食物經(jīng)消化道傳播，并可引起局部地區的流行。2012年，廈門(mén)大學(xué)教授夏寧邵研發(fā)出世界首支戊肝疫苗。

相對于可引起慢性肝病的乙肝和丙肝而言，甲肝和戊肝流行規模和致病性都比較小。因此雖然已都有疫苗，并不向大眾提供普遍的預防接種，而強調飲食衛生，防止病從口入。

病毒性肝炎患者的生活管理方式

病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的，以肝臟損害為主的一組全身性傳染病。我國是乙肝、丙肝病毒感染的高發(fā)地區。慢性病毒性肝炎是導致肝硬化、肝癌的最直接原因，已經(jīng)成為嚴重影響患者生活質(zhì)量和社會(huì )發(fā)展的公共衛生問(wèn)題之一。

病毒性肝炎的全面控制，一方面需要臨床醫生的正確診斷與合理治療，另一方面更需要患者良好的生活方式。但是患者該如何飲食、管理個(gè)人嗜好、運動(dòng)呢?

一、飲食方面

合理的營(yíng)養，適宜的飲食是治療肝炎的重要措施。因此合理的飲食可以改善患者的營(yíng)養狀況，促進(jìn)肝細胞再生及修復.有利于肝臟功能恢復。

對于病毒性肝炎急性期患者，宜進(jìn)食;清淡、易消化、低脂、富含維生素的流質(zhì)和半流飲食。蛋白質(zhì)攝入要求每日0.1-1.5g/kg。保證足夠熱量，每日碳水化合物約需求量250-400g，多食水果、蔬菜等含維生素豐富的食物，而病情穩定后可逐漸過(guò)渡至普通飲食。

慢性期患者，適當增加蛋白質(zhì)攝入，每日1.5-2.0g/kg，以?xún)?yōu)質(zhì)蛋白為主，如牛奶、雞蛋、瘦豬肉、魚(yú)、等;慢性肝炎合并肝硬化、血氨偏高者，應限制或禁食蛋白質(zhì)，每日蛋白質(zhì)攝入<0.5g/kg，多吃新鮮蔬菜和水果以及補肝和凝血食物，如豬肝、羊肝、蹄筋、海參和肉皮。果凍等。

合并腹水、少尿者，應限制或無(wú)鹽飲食，鈉限制在500mg/d(氯化鈉1.2-2.0g)，進(jìn)水量每日不超過(guò)1000ml。需要注意的是，患者應忌油膩食物，避免出現消化道不適癥狀；合并肝硬化的患者禁食粗食物如花生、核桃及連骨帶刺食物，避免上消化道出血發(fā)生。

二、個(gè)人嗜好

飲酒可以導致：酒精性肝炎、脂肪肝，加速肝臟的損傷，增加患者發(fā)生肝硬化、肝癌和死亡的概率。酒精和肝炎病毒對肝臟造成的損害是協(xié)同作用而不是單純的相加作用，增加了患者肝癌發(fā)生的危險。

相關(guān)報道指出：肝炎患者應該完全戒酒，戒酒是阻止慢性肝炎患者發(fā)展為肝硬化的最有效的措施之一。調查數據表明：大多數患者表示可以大部分時(shí)間不飲酒，但是完全戒酒還有一定的難度;少數患者表示完全不能戒酒。同時(shí)，吸煙可以增加病毒性肝炎患者發(fā)生肝癌的危險，應加強對病毒性肝炎患者健康教育，鼓勵患者戒酒、戒煙，改變生活習慣。

三、運動(dòng)方式

病毒性肝炎患者應合理運動(dòng)，根據自身情況選擇適宜運動(dòng)，運動(dòng)量以不感疲勞為度，自覺(jué)稍微出汗即可，運動(dòng)后如乏力減輕、肝功改善，可適當加大活動(dòng)量或延長(cháng)運動(dòng)時(shí)間，但也要避免劇烈的體力活動(dòng)。

運動(dòng)有助于活躍腹腔血液，減輕肝臟淤血，增進(jìn)食欲，改善消化和吸收功能等，還能有效地預防和治療脂肪肝。一些肝炎患者應該要根據自身的病情適當調整運動(dòng)，這樣才能更好的恢復病情，還能增強自身的抵抗力，以免再次受到病菌的傷害。

但對于病毒性肝炎患者如何正確地掌握活動(dòng)時(shí)間，活動(dòng)方式以及活動(dòng)量是目前值得深入研究和探討的問(wèn)題，建議患者視情況而定。

病毒性肝炎患者生活方式正確的管理，需要醫務(wù)人員加強對患者的健康教育，并力求貼近患者的生活習慣，以提高患者生活方式的依從性。因此，醫務(wù)人員要將治療行為和患者的日常生活融為一體，提供給患者必要的經(jīng)驗和技能應引起健康教育者的重視。