以PSA為基礎(chǔ)而衍生的一些指標(biāo)包括[-2]proPSA、前列腺健康指數(shù)（PHI）、4Kscore@提高了前列腺癌早期診斷的特異性。此外，尿中的標(biāo)志物如前列腺癌抗原3（PCA3）、TMPRSS2-ERG融合基因等對(duì)指導(dǎo)前列腺癌的早期診斷也發(fā)揮了重要作用。其中，PHI和尿PCA3檢測(cè)已被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于臨床。

　　北京大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科的頓耀軍博士和徐濤主任就前列腺癌早期診斷相關(guān)標(biāo)志物的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，并發(fā)表于《現(xiàn)代泌尿外科雜志》2016年5月第21卷第5期。

　　前列腺癌是當(dāng)前威脅全世界男性健康的主要惡性腫瘤之一，在歐美國(guó)家，其發(fā)病率已連續(xù)多年居男性惡性腫瘤發(fā)病率首位，死亡率居第二位。我國(guó)前列腺癌發(fā)病率雖低于歐美國(guó)家，但隨著我國(guó)人口老齡化和飲食結(jié)構(gòu)的改變，近年來(lái)也呈逐年上升趨勢(shì)。目前前列腺癌的早期診斷主要依賴于前列腺特異性抗原（prostatespecificantigen，PSA）和經(jīng)直腸超聲檢查。PSA的廣泛應(yīng)用無(wú)疑會(huì)提高前列腺癌的早期診斷，但PSA特異性較低，從而導(dǎo)致前列腺穿刺活檢結(jié)果陰性率較高，也使得重復(fù)穿刺數(shù)增加。尤其是PSA水平介于3～10ng/mL的人群，其前列腺穿刺活檢的陰性率接近60%～75%。且目前關(guān)于PSA篩查能否降低前列腺癌患者死亡率，還存在著較大的爭(zhēng)議。因此，為了減少不必要的前列腺穿刺活檢，并對(duì)前列腺癌進(jìn)行更精準(zhǔn)的早期診斷，有必要探尋敏感度更高、特異性更好的前列腺癌相關(guān)標(biāo)志物。本文將對(duì)前列腺癌早期診斷相關(guān)標(biāo)志物的研究進(jìn)展進(jìn)行論述。

　　1、血清標(biāo)志物

　　前列腺癌早期診斷的血清標(biāo)志物主要包括PSA和以PSA為基礎(chǔ)的一些衍生指標(biāo)。

　　1.1、PSA

　　PSA相對(duì)分子質(zhì)量為34ku，為含237個(gè)氨基酸殘基的單鏈糖蛋白，由前列腺上皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生，具有絲氨酸蛋白酶活性，在前列腺組織中以高濃度形式存在，主要起到液化精液的作用，具有很高的組織特異性。PSA是第一個(gè)被美國(guó)食品藥品管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的用于早期診斷腫瘤的標(biāo)志物，目前已廣泛用于前列腺癌的篩查、早期診斷及腫瘤監(jiān)測(cè)。

　　此外，PSAD（PSA密度）、PSAV（PSA變化速率）、fPSA/tPSA（游離PSA與總PSA的比值）也在前列腺癌的早期診斷中發(fā)揮了一定的作用，提高了前列腺癌診斷的敏感性與特異性。正常前列腺組織每增加1g，可增加PSA0.13ng/mL，而腫瘤組織每增加1g，可增加PSA315ng/mL，而前列腺癌患者的PSA變化速率也顯著快于良性前列腺疾病患者，因此計(jì)算PSAD和PSAV有助于鑒別前列腺癌和良性前列腺增生性疾病。中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南2014版指出，當(dāng)PSAD>0.15或PSAV>0.75ng/（mL·年）時(shí)，應(yīng)懷疑前列腺癌的可能。此外，當(dāng)PSA處于“灰區(qū)”（4～10ng/mL）時(shí)，fPSA/tPSA對(duì)于前列腺癌的早期診斷、指導(dǎo)前列腺穿刺活檢也具有重要意義，可大大提高前列腺癌診斷的特異性。研究表明如患者PSA處于“灰區(qū)”時(shí)，fPSA/tPSA%0.1，則該患者發(fā)生前列腺癌的可能性高達(dá)56%；相反，fPSA/tPSA>0.25，發(fā)生前列腺癌的可能性只有8%；fPSA/tPSA>0.16時(shí)前列腺穿刺陽(yáng)性率為1.6%；如果fPSA/tPSA<0.16時(shí)前列腺穿刺陽(yáng)性率為17.4%。因此國(guó)內(nèi)推薦fPSA/tPSA>0.16為正常參考值（或臨界值）。

　　1.2、[-2]proPSA（p2PSA）與前列腺健康指數(shù)（prostatehealthindex，PHI）

　　最近發(fā)現(xiàn)，fPSA有多種亞型，包括PSA前體（proPSA）。PSA首先被翻譯為無(wú)活性的pre-proPSA，攜帶有一段17個(gè)氨基酸的前導(dǎo)序列；在PSA分泌過(guò)程中，pre-proPSA發(fā)生裂解，除去該前導(dǎo)序列后形成完整的由244個(gè)氨基酸組成的PSA酶原或稱為proPSA。proPSA由N端7個(gè)氨基酸的pro前導(dǎo)肽和237個(gè)氨基酸的成熟PSA組成，proPSA在人激肽釋放酶2（hK2）的作用下，在7位精氨酸和8位異亮氨酸之間發(fā)生裂解形成有活性的成熟PSA[5]。研究發(fā)現(xiàn)，由于pro前導(dǎo)肽的不同剪接可產(chǎn)生多種proPSA亞型，目前已在血清和前列腺組織中鑒定出的亞型包括：[--1]，[-2]，[-4]，[-5]和[-7]proPSA；而其中[-2]proPSA（p2PSA）是最穩(wěn)定的亞型。

　　p2PSA在外周前列腺癌組織中顯著升高，且對(duì)于前列腺癌患者，血清p2PSA也會(huì)出現(xiàn)特異性升高。SOKOLL等曾選取123名患者（51%前列腺癌患者，49%非前列腺癌患者），結(jié)果發(fā)現(xiàn)p2PSA和p2PSA/tPSA（p2PSA與總PSA的比值）與前列腺癌的相關(guān)性更好：p2PSA/tPSA的AUC（areaundercurve，曲線下面積，本文中均指受試者工作曲線的曲線下面積）為0.69，p2PSA的AUC為0.63，而fPSA/tPSA的AUC為0.61，PSA的AUC只有0.52；且當(dāng)PSA位于2～10ng/mI。時(shí)，p2PSA的AUC可高達(dá)0.73，而fPSA/tPSA的AUC只有0.53。

　　越來(lái)越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)p2PSA與其他指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可以更好地預(yù)測(cè)前列腺癌。貝克曼庫(kù)爾特公司便發(fā)展了一個(gè)新的指標(biāo)：前列腺健康指數(shù)（PHI），其計(jì)算公式如下：

　　PHI=（p2PSA/fPSA）×√tPSA

　　PHI已被FDA批準(zhǔn)用于前列腺癌的早期診斷及危險(xiǎn)程度的分級(jí)，目前關(guān)于PHI與前列腺癌關(guān)系的研究，已多達(dá)15個(gè)[8]。CATAI。ONA等凹1曾丌展了一項(xiàng)多中心的前瞻性篩查試驗(yàn)，該研究一共人選了892名患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)tPSA介于2～10ng/mI.時(shí)，tPSA診斷前列腺癌的AUC為0.53，fPSA的AUC為0.65，而PHI的AUC為0.70；且PHI升高的患者患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是PHI正?；颊叩?.7倍。

　　1.3、4Kscore@

　　4Kscore@是由美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室研發(fā)出的一項(xiàng)新的以PSA為基礎(chǔ)的檢測(cè)指標(biāo)，它涉及到4種激肽釋放酶蛋白：fPSA、iPSA（intactPSA，是fPSA的亞型之一）、tPSA和人激肽釋放酶2（hK2），該指標(biāo)還將患者的年齡、直腸指診結(jié)果等信息考慮在內(nèi)。VEIDER等發(fā)現(xiàn)PSA介于3～10ng/ml。時(shí)，4Kscore@診斷前列腺癌的敏感性高于尿PCA3評(píng)分，二者的AUC分別為0.78和0.62；另一項(xiàng)研究也提示4Kscore@與PHI在預(yù)測(cè)前列腺癌有相似的AUC，分別為0.69和0.70。此外，4Kscore@對(duì)于預(yù)測(cè)穿刺時(shí)Gleason評(píng)分≥7的前列腺癌，也有較高的特異性。

　　1.4、其他標(biāo)志物

　　最近，尚有一些新的標(biāo)志物也被初步證實(shí)可有助于前列腺癌的早期診斷，包括：survivin、前列腺癌致癌基因啟動(dòng)子的甲基化（GSTPl，RASSFlA，RARβ2等）、miRNA以及循環(huán)腫瘤細(xì)胞等。

　　2、尿液標(biāo)志物

　　與血清標(biāo)志物相比，尿液標(biāo)志物有更多優(yōu)勢(shì)，尿液與前列腺直接接觸，減少了來(lái)自其他器官的蛋白質(zhì)污染，且尿檢屬于非侵入性操作，患者依從性更高。

　　2.1、前列腺癌抗原3（prostatecancerantigen3，PCA3）

　　PCA3基因最早于1999年由BUSSEMAKERS等u51通過(guò)基因展示技術(shù)發(fā)現(xiàn)，最初命名為DD3（differentialdisplaycode3），該基因定位于人9號(hào)染色體q21-22，在前列腺上皮細(xì)胞內(nèi)表達(dá)一種非編碼mRNA，無(wú)法翻譯成蛋白質(zhì)，該mRNA序列全長(zhǎng)約25kb，包含4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子，其生物學(xué)功能尚不明確。PCA3在超過(guò)95%的前列腺癌組織中呈高表達(dá)，而正常前列腺及良性前列腺增生組織中PCA3表達(dá)水平較低，在非前列腺組織（良性和惡性）中則幾乎檢測(cè)不到PCA3表達(dá)，PCA3是目前最具特異性的前列腺癌標(biāo)志物[18I。而且PCA3水平也不受年齡、前列腺體積以及其他前列腺疾病如前列腺炎的影響。

　　前列腺癌組織可產(chǎn)生PCA3并將其釋放入尿液，因此可通過(guò)檢測(cè)尿液PCA3水平來(lái)預(yù)測(cè)前列腺癌。目前應(yīng)用較多的是Progensa@PCA3檢測(cè)，比舊式的rtPCR技術(shù)更快速、經(jīng)濟(jì)。該檢測(cè)可定量提供尿中PCA3與PSA水平的比值，因尿液中PSA水平與血液PSA水平無(wú)關(guān)，且在前列腺癌患者中保持穩(wěn)定，通過(guò)PCA3/PSA可起到校準(zhǔn)的作用。而PCA3評(píng)分則是PCA3與PSA的比值再乘以1000。

　　前列腺穿刺活檢依舊是目前確診前列腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)，尿液PCA3檢測(cè)可通過(guò)預(yù)測(cè)前列腺穿刺活檢的結(jié)果來(lái)達(dá)到早期診斷的目的。來(lái)源于REDUCE研究的數(shù)據(jù)證實(shí)，尿液PCA3是比血清PSA更好的標(biāo)志物，第2年的尿液PCA3水平是第4年前列腺穿刺活檢結(jié)果的重要預(yù)測(cè)因子。2006年GROSKOPF等最早報(bào)道了一項(xiàng)研究，該研究納入了前列腺穿刺活檢人群和無(wú)前列腺癌危險(xiǎn)因素的健康人群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前列腺穿刺活檢陽(yáng)性者，其平均PCA3評(píng)分明顯高于前列腺穿刺活檢陰性者及健康人群（P<0.01），尿液PCA3檢測(cè)對(duì)于預(yù)測(cè)前列腺癌的敏感度為69%、特異度為79%；而血清PSA對(duì)于預(yù)測(cè)前列腺癌的特異度僅為60%。DERAS等的研究也發(fā)現(xiàn)，尿液PCA3評(píng)分<5時(shí)，前列腺穿刺活檢陽(yáng)性率為14%；而當(dāng)PCA3評(píng)分>100時(shí)，活檢陽(yáng)性率為69%，表明PCA3評(píng)分與前列腺穿刺活檢陽(yáng)性率呈正相關(guān)；且當(dāng)PSA介于4～10ng/mL時(shí)，以PCA3評(píng)分等于35作為臨界值，其診斷前列腺癌的敏感性為53%，特異性為71%。

　　2.2、TMPRSS2-ERG融合基因

　　許多前列腺癌患者的精液中可以檢測(cè)到雄激素調(diào)節(jié)基因與致癌基因融合的特異性改變，尤其是TMPRSS2基因與致癌基因ETS家族的融合。TMPRSS2是一種雄激素調(diào)節(jié)基因，屬于絲氨酸蛋白酶家族；而ETS基因則是一種轉(zhuǎn)錄因子家族（主要是ERG和ETV1），參與了細(xì)胞增殖、分化、血管生成、凋亡等多種過(guò)程。在所有基因融合中，以TMPRSS2-ERG融合基因最為常見，可在50%的前列腺癌切除標(biāo)本中被檢測(cè)到心。在尿液中亦可檢測(cè)到TMPRSS2-ERG融合基因，因此可將其作為前列腺癌早期診斷的特異性分子標(biāo)志物。

　　TOMLINS等開展了一項(xiàng)多中心的研究，共收集了1312份尿液樣本，檢測(cè)尿液中TMPRSS2-ERG融合基因和PCA3水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)將上述兩種檢測(cè)與PCPT模型聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可將前列腺癌診斷的AUC從0.64提高到0.79（P<o.001）。HESSEI。等收集了108名前列腺癌患者肛門指診后的尿液，檢測(cè)尿液中ETS-TMPRSS2基因，聯(lián)合應(yīng)用PCA3評(píng)分，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用兩者時(shí)，診斷前列腺癌的敏感性分別為37%、62%，而聯(lián)合應(yīng)用時(shí)診斷敏感性可提高到73%。LEYTEN等心朝也進(jìn)一步證實(shí)，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用尿液TMPRSS2-ERG融合基因檢測(cè)時(shí)，可大大提高PCA3評(píng)分對(duì)前列腺癌診斷和預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。此外，NGUYEN等[26]發(fā)現(xiàn)，在健康青年男性及接受前列腺癌根治術(shù)后患者的尿液中無(wú)TMPRSS2-ERG融合基因的存在，這也表明了TMPRSS2-ERG融合基因?qū)τ谇傲邢侔┰\斷的特異性。TOMLINS等認(rèn)為聯(lián)合檢測(cè)ERG-TMPRSS2融合基因與PCA3水平將成為PSA之后決定前列腺穿刺活檢的又一重要參考標(biāo)準(zhǔn)，但應(yīng)用于臨床尚需進(jìn)一步的研究。另外需要指出的是，MAGI-GALLUZZI等發(fā)現(xiàn)ERG-TMPRSS2融合基因在不同人種前列腺癌組織中的陽(yáng)性率不同（波動(dòng)于15.9%～50.0%），這可能降低TMPRSS2-ERG融合基因檢測(cè)在臨床應(yīng)用時(shí)的敏感性。

　　2.3、Ⅱ-甲?；o酶A消旋酶

　　AMACR位于染色體5p13.3，在2000年被首次報(bào)道，其主要作用是參與支鏈脂肪酸8氧化和脂肪酸從R-異構(gòu)體到s-異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化。LUO等發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌組織中，AMACRmRNA的水平是正常組織的9倍之多，組織微陣列分析也提示前列腺癌和癌前病變（高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變）的AMACR免疫組化評(píng)分明顯高于常前列腺組織。目前AMACR也多用于前列腺穿刺組織的免疫組化檢測(cè)，其在穿刺前列腺組織中診斷前列腺癌的敏感性為56%～76%，特異性為100%。由于AMACR主要存在于線粒體中，血液中通常不易檢測(cè)到AMACR；而前列腺所分泌的液體可進(jìn)入尿道，因此AMACR可在尿液中被檢測(cè)到。ZIELIE等利用實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)前列腺按摩后尿液中AMACRmRNA，發(fā)現(xiàn)其在區(qū)別有無(wú)臨床意義的前列腺癌中具有重要意義。OUYANG等通過(guò)對(duì)比研究43例前列腺癌患者與49例正?；颊咔傲邢?a name='InnerLinkKeyWord' href='//m.qwdk666.com/zypd/zyts/tnam/' target='_blank'>按摩后尿液標(biāo)本，聯(lián)合檢測(cè)尿液中AM-ACR與PCA3水平，對(duì)前列腺癌診斷的靈敏度為81%、特異度為84%。

　　3、小結(jié)

　　現(xiàn)階段，前列腺癌的早期診斷主要還是依賴PSA篩查，但許多其他前列腺良性疾病也可導(dǎo)致PSA升高；且PSA的應(yīng)用雖然一定程度上降低了前列腺癌相關(guān)死亡率，但由于其特異性低，也造成了大量的過(guò)度診斷、過(guò)度治療。因此，眾多學(xué)者對(duì)前列腺癌早期診斷的標(biāo)志物做了大量的研究工作，并取得了可喜的成果，包括PHI、4Kscore@和尿PCA3評(píng)分等指標(biāo)已被證實(shí)可提高前列腺癌早期診斷的敏感性與特異性，并逐步獲得臨床推廣。相信隨著研究的進(jìn)一步深入，未來(lái)將會(huì)有新的更高特異性和敏感性的前列腺癌標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)，將在前列腺癌的早期診斷、危險(xiǎn)程度分級(jí)乃至監(jiān)測(cè)治療、預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)中也發(fā)揮重要的作用。