小兒慢性肉芽腫病

(一)發(fā)病原因
正常人吞噬細胞具有不依賴(lài)氧殺菌和依賴(lài)氧殺菌兩套殺菌系統，一般情況下，依賴(lài)氧殺菌系統更為重要。CGD患者的吞噬細胞NADPH氧化酶活性顯著(zhù)降低，甚至缺乏。NADPH氧化酶是吞噬細胞在吞噬過(guò)程中觸發(fā)“呼吸爆發(fā)”的重要酶。NADPH氧化酶活性降低或缺乏，“呼吸爆發(fā)”受損，不能產(chǎn)生足量的活性氧、過(guò)氧化氫，致吞噬細胞依賴(lài)氧殺菌功能降低，吞噬細胞吞噬微生物后不能有效地殺滅微生物，導致患者對細菌、真菌易感性增高，發(fā)生反復慢性感染。吞噬細胞NADPH氧化酶由兩個(gè)細胞色素b膜亞單位(h亞單位，22kDa及β亞單位，91kDa)和兩種胞漿可溶性協(xié)同因子(67kDa，47kDa)構成。91kDa亞單位由性染色體CGD基因編碼。80%～90%的細胞色素b貯存在中性粒細胞特異顆粒中。分子生物學(xué)研究發(fā)現，NADPH氧化酶缺乏者在不同的病例該酶的分子缺陷有差別，且與本病的遺傳方式有關(guān)。
(二)發(fā)病機制
正常粒細胞對細菌吞噬，脫顆粒產(chǎn)生過(guò)氧化氫，并在吞噬細菌后釋放新生態(tài)氧，使碘、氯化合物氧化為游離的碘和氯，形成完整的過(guò)氧化氫-過(guò)氧化物酶-碘離子殺菌系統。本病由于缺乏葡萄糖氧化酶，不能產(chǎn)生過(guò)氧化氫，以致對不能產(chǎn)生過(guò)氧化氫的細菌如金黃色葡萄球菌、白色念珠菌、克雷白桿菌、E組大腸埃希桿菌、黏質(zhì)沙雷菌等的殺菌功能，但對能產(chǎn)生過(guò)氧化氫的鏈球菌、肺炎球菌仍有殺滅作用。總之，是有粒細胞內過(guò)氧化物殺菌力缺乏而造成的疾病。性聯(lián)隱性遺傳的慢性肉芽腫病的各亞型均是由于編碼細胞色素b的qp91-phox亞單位基因突變引起，該基因被命名為CYBB(MIM306400)，含有13個(gè)外顯子，位于X染色體xp211.1，約占30kb。根據多中心國際數據庫對261例性聯(lián)CGD患兒的分析結果，該基因突變存在明顯的異質(zhì)性，多有家族特異性。基因缺失、錯入突變和無(wú)意義突變發(fā)生率接近，分別占全部突變的20%;剪切為點(diǎn)突變(16%)和插入(10%)，則占剩余突變的大部分。目前還發(fā)現存在兩種調節突變，CyBB基因突變的分布無(wú)明顯的突變熱點(diǎn)，似乎有一定的隨機性。總之，大多數性聯(lián)CGD是由于CyBB編碼區和剪接區突變引起，而不是由基因調空區發(fā)生缺失引起，大多數突變影響mRNA和(或)該蛋白的穩定性。qp91-phox基因突變的多樣性與性聯(lián)CGD的臨床異質(zhì)性相平行。利用四唑氮藍試驗(NBT)和流式細胞儀對O2產(chǎn)量進(jìn)行分析發(fā)現的5%病人，中性粒細胞呼吸爆發(fā)活性正常;95%粒細胞缺乏呼吸爆發(fā)活性，細胞色素b的總量約為正常的5%，推測可能只有少量細胞克隆有細胞色素b水平正常，呼吸爆發(fā)活性完全。調空區突變將不利于細胞色素b的表達。