亨廷頓病

(一)發(fā)病原因
Huntington病是影響紋狀體和大腦皮質(zhì)的常染色體顯性遺傳病，呈完全外顯率，受累個(gè)體后代50%發(fā)病。HD為4號染色體短臂4p16.3的Huntingtin基因突變所致，基因產(chǎn)物為CAG三核苷酸重復擴增產(chǎn)生Huntingtin蛋白，正常人為11～34個(gè)CAG重復序列，HD為40個(gè)以上。只要了遺傳致病基因，或早或晚會(huì )出現癥狀，純合子與雜合子的臨床癥狀無(wú)明顯差異，臨床亦偶見(jiàn)散發(fā)病例。根據發(fā)病年齡，HD可分為青年型(20歲前發(fā)病)及成年型。
本病遺傳特點(diǎn)包括早發(fā)現象(anticipation)，后代中有連續發(fā)病提前傾向;父系遺傳(paternal descent)早發(fā)傾向更明顯，這兩種現象都與導致HD突變的不穩定性有關(guān)。散發(fā)病例(即無(wú)陽(yáng)性家族史)的HD約占整個(gè)HD患者的1%。
Huntington報告的病例均為移居美國的英國人后裔，約1000多例HD病人祖先可追溯到1630年自英國移民來(lái)的6個(gè)人，其中一個(gè)家系可上溯300年，共12代，每代都有HD病人。美國的許多患者都是英國移民到美國長(cháng)島的兩兄弟的后代。Negretee(1958)在委內瑞拉San Luis小漁村居民中發(fā)現很多HD病人，所有病人都來(lái)自150年前患HD的一個(gè)婦女的后代。突變基因的親源性影響發(fā)病年齡，幼年型HD多見(jiàn)于父系遺傳，年長(cháng)發(fā)病多為母系遺傳。另發(fā)現4對單卵雙胎幾乎同齡發(fā)病。本病每代平均患病率為50%，男女同樣受累，有些家族全部成員皆罹本病。家族一旦發(fā)病，就要逐代無(wú)間斷地相傳。
(二)發(fā)病機制
雖然基因突變點(diǎn)已經(jīng)明確，但亨廷頓病發(fā)病機制還是不明確，有關(guān)發(fā)病機制的主要理論是脂質(zhì)過(guò)氧化導致能量代謝的異常，后者進(jìn)一步引起細胞的興奮毒性和凋亡。亨廷素和泛素一起出現在患者紋狀體和皮質(zhì)的神經(jīng)細胞核內包涵體中，以及營(yíng)養不良的軸突內，但亨廷素和這些發(fā)病因素存在什么關(guān)系，以及通過(guò)什么途徑導致神經(jīng)細胞凋亡，還不明確。其可能的途徑是：
1.通過(guò)亨廷素的細胞毒性導致不同部位的神經(jīng)細胞變性。
2.亨廷素和甘油醛-3-磷酸脫氫酶結合導致能量代謝異常，出現尾狀核線(xiàn)粒體呼吸鏈酶復合體Ⅱ/Ⅲ活性降低，后者進(jìn)一步導致選擇性神經(jīng)細胞凋亡。
3.亨廷素相關(guān)蛋白結合到亨廷素的多谷酰胺鏈，也影響到其功能，進(jìn)一步改變了細胞功能，包括基因翻譯的調控、蛋白的相互反應、細胞內和核內蛋白運輸以及突觸小泡的運輸。
病理改變主要是大腦皮質(zhì)和紋狀體細胞丟失，大腦皮質(zhì)萎縮，腦后部區中等大小含γ-氨基丁酸(GABA)及腦啡肽并投射到蒼白球外側部的多棘神經(jīng)元最早受累，尾狀核及殼核受累嚴重，大量神經(jīng)元變性丟失，小神經(jīng)節細胞嚴重破壞，大神經(jīng)節細胞輕度受侵，伴膠質(zhì)細胞增生，腦室普遍擴大。
HD病人基底核中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA及其生物合成酶谷氨酸脫羧酶(GAD)、Ach及生物合成酶膽堿乙酰基轉移酶均降低，DA含量正常或輕度增高，導致肌張力降低、動(dòng)作增多。基底核中神經(jīng)肽如P物質(zhì)、蛋氨酸、腦啡肽、強啡肽等減少，促生長(cháng)激素抑制素和神經(jīng)肽Y增加。PET顯示解剖學(xué)正常的尾狀核葡萄糖利用率降低。
有學(xué)者認為，在病理生理的發(fā)病機制中，是由于基底核-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路的損害。有兩個(gè)投射系統連接基底神經(jīng)節的傳入和傳出結構：①紋狀體和蒼白球內節及黑質(zhì)網(wǎng)狀部之間的單突觸“直接”通路，此通路為抑制性的，以GABA和P物質(zhì)作為神經(jīng)遞質(zhì);②通過(guò)蒼白球外節和丘腦底核的“間接通路”，在這條通路中，紋狀體與蒼白球外節之間和蒼白球外節與底丘腦核之間的投射都是抑制性的和GABA能的，而丘腦底核-蒼白球內節通路則是谷氨酸能的。激活直接通路可抑制輸出核的活動(dòng)，從而使丘腦皮質(zhì)投射神經(jīng)元脫抑制。反之，激活間接通路對蒼白球內節和黑質(zhì)網(wǎng)狀部具有凈興奮效應，從而對丘腦皮質(zhì)神經(jīng)元起抑制作用。
在Huntington舞蹈病早期，紋狀體到蒼白球外節(LGP)投射系統選擇性地退行性變。造成紋狀體神經(jīng)元到蒼白球外節的神經(jīng)元選擇性地減少，導致LGP神經(jīng)元對STN抑制活動(dòng)增強，結果使STN釋放沖動(dòng)減少，也即對基底神經(jīng)節(MGP，黑質(zhì)的SNr和SNc)興奮性沖動(dòng)釋放減弱，并繼而引起丘腦腹外側核(VL)對皮質(zhì)反饋性抑制加強。這就可造成偏身舞蹈或偏身投擲(hemiballismus)。