獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)淋巴瘤

(一)發(fā)病原因
AIDS相關(guān)的淋巴瘤細胞感染了Epstein-Barr病毒(EBV)而不是HIV-1。EBV的致病作用在PCNSL中更為明確，也可能與PEL發(fā)病有關(guān)，但人類(lèi)皰疹病毒-8(human herpesvirus-8，HHV-8)被認為是PEL最重要的致病因子。許多AIDS相關(guān)的系統性淋巴瘤與EBV有關(guān)，并且兩者的關(guān)系程度部分地與淋巴瘤的組織病理類(lèi)型相關(guān)。一組資料顯示79%免疫母細胞或大細胞淋巴瘤的病例EBV ，而僅40% Burkitt淋巴瘤EBV ，與其他類(lèi)型的AIDS相關(guān)淋巴瘤病人比較，Burkitt淋巴瘤病人相對地保留有較高的細胞免疫功能。
在A(yíng)IDS病人中，EBV感染B淋巴細胞的發(fā)生率高可能部分地與抗EBV的T細胞免疫功能缺乏有關(guān)。AIDS病人發(fā)生淋巴瘤的危險性與EBV特異細胞毒T淋巴細胞的減少和EBV負荷增高呈正相關(guān)。一跟蹤研究表明，HIV感染病人要么發(fā)生淋巴瘤要么發(fā)生機會(huì )性感染。5例進(jìn)展為NHL的病人EBV特異細胞毒T淋巴細胞均減少，其中4例病人EBV負荷在出現NHL前逐漸升高，相對地，發(fā)生機會(huì )性感染的病人EBV負荷一直保持較低水平。另有資料表明發(fā)生NHL的AIDS病人中EBV特異的CD8 細胞數并不減少，而在EBV病毒負荷增高時(shí)，在EBV抗原肽的刺激下這類(lèi)細胞產(chǎn)生γ干擾素減少了。
許多資料表明免疫抑制和EBV感染容易使正在發(fā)生癌基因或抑癌基因改變的B細胞克隆增殖。在免疫母細胞性淋巴瘤中，這些基因包括c-MYC和TCL1癌基因。與這一假設相一致的是，有資料表明，與沒(méi)有發(fā)生淋巴瘤的AIDS病人比較，在A(yíng)IDS相關(guān)的淋巴瘤病人中，一種B細胞刺激因子，血清可溶性CD23水平明顯升高，提示慢性B細胞刺激是誘導這類(lèi)淋巴瘤的重要因素。此外，HIV能感染內皮細胞從而增加了腫瘤性淋巴細胞與內皮細胞間的黏附性，使腫瘤細胞與內皮細胞產(chǎn)生的生長(cháng)因子密切接觸并加速腫瘤細胞向組織擴散。這是AIDS相關(guān)淋巴瘤發(fā)生、發(fā)展和播散的另一重要因素。
(二)發(fā)病機制
遺傳學(xué)改變不僅在A(yíng)IDS相關(guān)淋巴瘤的發(fā)病機制中起重要的作用，而且還決定了最終克隆增殖的組織學(xué)類(lèi)型。所有AIDS相關(guān)的Burkitt淋巴瘤或Burkitt樣淋巴瘤均有染色體易位，使c-MYC基因與免疫球蛋白基因位點(diǎn)接近，從而c-MYC原癌基因失去調控。在本病中，60%以上的病例還伴有p53突變導致凋亡失控。在70%以上的各種組織類(lèi)型的AIDS相關(guān)淋巴瘤中，存在引起BCL-6原癌基因失控的突變。在正常生理下，BCL-6的表達僅限于生發(fā)中心(GC)的細胞，并且它的表達是形成GC所必需的。在正常情況下，在GC形成以后GC細胞停止表達BCL-6基因的產(chǎn)物而繼續表達CD138抗原(syndecan-1)從而向漿細胞分化。表達BCL-6而不表達CD138(BCL-6+/syndecan-1-)的惡性轉化GC細胞將向Burkitt淋巴瘤(包括Burkitt樣淋巴瘤)或大無(wú)裂細胞淋巴瘤發(fā)展。惡性轉化中的GC細胞如果停止BCL-6表達而開(kāi)始表達CD138，則還可能表達EBV感染的特征性抗原LMP-1，這類(lèi)細胞(BCL-6-/syndecan-1+/LMP-1+)最終將發(fā)展為漿母細胞淋巴瘤(plasmablastic lymphoma)。如果沒(méi)有表達LMP-1(BCL-6-/syndecan-1+/LMP-1-)則往往向PEL發(fā)展。HIV感染后導致的機體樹(shù)突狀細胞(dendritic cell，DC)功能進(jìn)行性的損傷在淋巴細胞腫瘤的發(fā)生中具有重要的作用。這可能與損傷的DC產(chǎn)生過(guò)多細胞因子如IL-6和IL-10從而激發(fā)淋巴細胞轉化有關(guān)。