乙型肝炎在全球以表面抗原（HBsAg）陽(yáng)性率差異分為高、中和低流行區，我國1~59歲人群約為7.18%。慢性乙型肝炎（CHB）部分進(jìn)展為肝硬化甚至肝細胞癌（HCC），在我國屬乙類(lèi)傳染病。隨著(zhù)乙肝疫苗的廣泛接種，低齡人群HBsAg陽(yáng)性率顯著(zhù)下降；干擾素-α、核苷（酸）類(lèi)似物(NAs）的臨床應用，明顯延緩了CHB病情進(jìn)展，進(jìn)而使肝纖維化逆轉、HCC發(fā)生率減低，改善了CHB患者的生活質(zhì)量，延長(cháng)了生存期。

世界各國和國際肝病學(xué)術(shù)組織（AASLDEASLAPASL）相繼出臺了多版乙肝指南，就CHB診治、預防、管理等多方面提出推薦意見(jiàn)并適時(shí)更新之。中華醫學(xué)會(huì )肝病及感染病學(xué)分會(huì )結合國內乙肝防治現狀，及時(shí)發(fā)布了中國CHB防治指南2015更新版，促使廣大肝病及感染病科醫師更加規范地篩查、監測、治療和隨訪(fǎng)CHB患者。臨床醫生在學(xué)習、理解、應用上述指南的過(guò)程中有時(shí)會(huì )產(chǎn)生一些困惑，尤其是如何深入理解準確把控抗病毒治療指征，即哪一類(lèi)患者或處于CHB自然史那個(gè)階段的患者需要抗病毒治療，我們做了一些探索，提出了幾點(diǎn)拙見(jiàn)，供大家參考。

一．乙肝抗病毒治療指征

（一）如何理解HBVDNA持續陽(yáng)性

從定量聚合酶鏈反應（PCR）及高敏PCR技術(shù)檢測HBVDNA相繼用于乙肝抗病毒治療藥效判定以來(lái)，其檢測下限及單位如<1000拷貝/mL、<100IU/mL與<40IU/mL、<20IU/mL、<10IU/mL、未檢測到HBVDNA靶分子（notdetected）等多種形式，使臨床醫生較難認知陽(yáng)性結果。未來(lái)指南更新時(shí)可否補充采用哪一種技術(shù)，達到怎樣的程度方可視為HBVDNA陽(yáng)性。HBVDNA檢測間隔多長(cháng)時(shí)間為適，監測多久為“持續”，這些細節問(wèn)題的解決可使指南更具操作性。

（二）準確理解肝纖維化程度在抗病毒指征中的意義

無(wú)論是AASLD2016、APASL2016、EASL2017還是2015版中國CHB防治指南，在抗病毒治療指征中，對肝活檢結果均給予足夠篇幅的論述和推薦，特別是中國指南中“明顯”肝纖維化的界定≧F2已被廣泛應用。針對肝纖維化，近期有學(xué)者論述，F0即無(wú)纖維化，F1指匯管區纖維化但無(wú)纖維間隔，F2指匯管區纖維化并見(jiàn)到纖維間隔，F3指匯管區與中央靜脈之間形成橋狀間隔，F4為肝硬化。可否將中國指南抗病毒指征中的“明確”肝纖維化，理解為≧F1，值得商榷。

（三）新近指南的更新意見(jiàn)不斷完善抗病毒治療適應證

AASLD2018更新指導推薦意見(jiàn)，在急性乙肝患者中若出現病程拖延、肝衰竭或肝衰傾向時(shí)，選用恩替卡韋（ETV）、替諾福韋酯（TDF）或丙酚替諾福韋（TAF）抗病毒治療直到HBsAg清除為止，行肝移植者療程不確定，轉慢性者按CHB對待。

所有HBsAg陽(yáng)性肝移植者都應接受NAs預防治療，不應單用HBIG，選用ETV、TDF或TAF；合并HDV或HIV感染者、依從性差者最好采用NAs和HBIG聯(lián)合方案；所有HBsAg陰性，接受HBsAg陰性，但抗-HBc陽(yáng)性供肝者，應給予ETV、TDF或TAF治療；均應終身治療。

對于HBeAg陽(yáng)性的2-18歲兒童ALT正常者不推薦抗病毒治療。干擾素α-2b可用于1歲以上，兒童在2歲以上推薦ETV，5歲以上推薦聚乙二醇干擾素，12歲以上推薦TDF。

二．判定免疫清除期

（一）“三三”認知，終身管理

慢性HBV感染自然史可粗略劃分為HBeAg陽(yáng)性、HBeAg陰性、HBsAg陰性三個(gè)階段，進(jìn)一步可分為免疫耐受、免疫清除、免疫控制、免疫逃逸、乙肝康復和免疫激活（隱匿性乙肝）六期。

其中處于免疫耐受、免疫控制和乙肝康復期的患者受宿主、病毒、藥物干預等因素影響存在疾病活動(dòng)風(fēng)險，均為監測對象，簡(jiǎn)稱(chēng)為“三期監測”。

免疫清除、免疫逃逸和免疫激活期均須抗病毒治療，簡(jiǎn)稱(chēng)為“三期治療”。

在HBeAg陽(yáng)性階段的免疫耐受期與免疫清除期之間，HBeAg陰性階段的免疫控制期與免疫逃逸期之間以及HBsAg陰性階段的乙肝康復期與免疫激活期之間容易產(chǎn)生誤判，簡(jiǎn)稱(chēng)為“三個(gè)誤判”。

一旦感染HBV，即使已進(jìn)入乙肝康復期，在深度免疫抑制或化療藥物作用下，均存在疾病活動(dòng)風(fēng)險，故須終身管理。

（二）臨床確認免疫耐受期存在較大偏差

我們將2013年9月至2018年3月，住院的ALT<2×ULN的HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患者288例，知情同意后行肝活檢術(shù)。免疫耐受期肝穿確診組設定為A＜2且F＜2，臨床誤判組為A≥2或/和F≥2。排除合并其他嗜肝病毒感染、自身免疫性肝病、藥物性肝炎及其他影響肝臟功能的相關(guān)性疾病。慢乙肝和肝臟病理學(xué)診斷標準參照我國2015版CHB防治指南，所有患者未使用過(guò)任何抗病毒藥物。結果有176例患者（61%）病理診斷為A0F1、A1F0、A1F1，符合免疫耐受期改變，112例患者（39%）病理診斷為A2F1、A1F2、A2F2、A2F3、A3F2、A2F4，顯然已進(jìn)入免疫清除期，后者應盡早給予抗病毒治療。

（三）客觀(guān)指標綜合評估有助減少誤判

我們對上述兩組的生化學(xué)（ALT、AST）、免疫學(xué)（HBsAg、HBeAg）、病毒學(xué)（HBVDNA）和影像學(xué)（LSM）數據進(jìn)行了統計學(xué)分析，均存在顯著(zhù)性差異，各指標有益于區分免疫耐受與免疫清除期，尤其是HBVDNA、HBsAg、HBeAg三者聯(lián)合考量意義較明顯。

三．判定免疫逃逸期

（一）臨床辨別免疫控制期與免疫逃逸期同樣有難度

我們將2016年1月至2018年2月，住院的ALT<2×ULN的HBeAg陰性CHB患者127例，知情同意后行肝活檢術(shù)。免疫控制期肝穿確診組設定為A＜2且F＜2，臨床誤判組為A≥2或/和F≥2。排除合并其他嗜肝病毒感染、自身免疫性肝病、藥物性肝炎及其他影響肝臟功能的相關(guān)性疾病。CHB和肝臟病理學(xué)診斷標準參照我國2015版指南，所有患者未使用過(guò)任何抗病毒藥物。結果74例（58.3%）病理診斷為A1F0、A1F1符合免疫控制期改變，53例（41.7%）病理診斷為A2F1、A1F2、A2F2、A2F3、A1F3、A2F4，顯然已進(jìn)入免疫逃逸期，后者應盡早給予抗病毒治療。

我們也對99例ALT≥2×ULN的HBeAg陰性CHB患者進(jìn)行了相應的探索，結果52例（52.5%）病理診斷為A2F1、A1F2、A2F2、A2F3、A1F3、A2F4，確診為免疫逃逸期，而47例（47.5%病）理診斷為A1F0、A1F1、A0F0、A0F1，產(chǎn)生誤判，尚處于免疫控制期，系監測對象。

（二）部分客觀(guān)指標有助確診免疫逃逸期

我們將上述226例HBeAg陰性慢性HBV感染者肝穿檢查病理結果按A＜2且F＜2（121例）及A≧2和/或F≧2（105例）設定為免疫控制期組與免疫逃逸期組，就免疫學(xué)（HBsAg）、病毒學(xué)（HBVDNA）、生化學(xué)（ALT，AST）、影像學(xué)（LSM）量值統計分析，提示用（高敏PCR檢測）HBVDNA載量、ALT和AST水平以及LSM值區別免疫控制期與免疫耐受期有一定價(jià)值，HBsAg定量也存在該趨勢，宜擴大樣本驗證。

（三）HBsAg水平與臨床治愈

在慢性HBV感染自然史中，最接近臨床治愈目標并且具備抗病毒指征的階段當屬免疫逃逸期，這部分患者盡早治療，更接近HBsAg陰轉目標，可提升臨床治愈率。尚有提出部分治愈概念，即停藥后ALT復常，HBeAg血清學(xué)轉換，外周血HBVDNA清除；完全治愈即進(jìn)一步達到cccDNA清除；完全清除治愈（completesterilizingcure）即整合到人肝細胞染色體中的HBVDNA被清除。在當下的治療水平，部分治愈者居多，臨床治愈較少，完全治愈和完全清除治愈還在探索當中。

四．追求乙肝抗病毒精準診療

（一）鍥而不舍獲取本真流病資料

受各種因素影響，采集真實(shí)乙肝患者流行病學(xué)資料難度較大，首先得取得患方信賴(lài)，其次要方法得當，還要富有耐心反復詢(xún)問(wèn)。因為對于HBVDNA持續陽(yáng)性，家族中有乙肝肝硬化或HCC者，肝活檢明確肝纖維化情況后，即可考慮抗病毒治療。

（二）以客觀(guān)數據和征象評估疾病演化趨勢

不管是監測還是抗病毒治療，都必須定期縱向比較生化學(xué)、免疫學(xué)、病毒學(xué)、影像學(xué)等相關(guān)指標，預判病情發(fā)展趨勢采取相應措施，必要時(shí)行肝活檢或在充分考慮依從性前提下調整治療方案。

（三）臨床邏輯思維積淀與能力提升

在綜合分析判斷各項指標時(shí)，要樹(shù)立孤證不立的觀(guān)念，臨床上HBV標志物中如遇僅有抗-HBe抗體陽(yáng)性，往往是假象。證據鏈銜接順暢的病案大都符合臨床邏輯思維規律。適時(shí)吸納新近循證醫學(xué)證據，至關(guān)重要。

（四）數據征象來(lái)源靠譜，感知到位

精準醫療的要素是精確、準時(shí)、分享和個(gè)體化，CHB精準診療有賴(lài)于設備精密程度、技術(shù)方法先進(jìn)性、操作人員和數據征象解讀者素養的有力支撐，即使患者已達到抗病毒治療指征，也應該曉以利害，醫患共享決定，方能使抗病毒治療更規范，效果更好。