病因：發(fā)病原因：

　　從現有的流行病學(xué)資料來(lái)看，阿爾茨海默病性癡呆(AD)可能是一組異質(zhì)性疾病，在多種因素(包括生物和社會(huì )心理因素)的作用下才發(fā)病。雖然AD神經(jīng)病理學(xué)，特別是分子生物學(xué)研究有了很大進(jìn)展，為AD病理生理和病因學(xué)研究奠定了基礎，但仍處于探索階段，AD的病因尚遠未闡明。流行病學(xué)研究分析AD的危險因素，為尋找病因提供了線(xiàn)索，但危險因素并非病因。從目前研究來(lái)看，AD的可能因素和假說(shuō)多達30余種，如家族史、女性、頭部外傷、低教育水平、甲狀腺病、母育齡過(guò)高或過(guò)低、病毒感染等。都是同一個(gè)問(wèn)題不同側面的探討，可能都是正確的，并不互相排斥。從目前研究來(lái)看，AD可能存在不同原因，下列因素與本病發(fā)病有關(guān)：

　　1.家族史 絕大部分的流行病學(xué)研究都提示，家族史是AD的危險因素。某些患者的家屬成員中患同樣疾病者高于一般人群，此外還發(fā)現先天愚型患病危險性增加。進(jìn)一步的遺傳學(xué)研究證實(shí)，本病可能是常染色體顯性基因所致。最近通過(guò)基因定位研究，發(fā)現腦內淀粉樣蛋白的病理基因位于第21對染色體。可見(jiàn)癡呆與遺傳有關(guān)是比較肯定的，但遺傳的作用到底有多大還很難肯定。由于A(yíng)D的發(fā)病年齡較晚，目前還沒(méi)有基于普通人群的孿生子研究報道。少數老年單卵孿生子(MT)研究報道的同病率并不是很高。多數報道提示AD存在家族聚集現象，AD與一級親屬陽(yáng)性家族史的關(guān)系也比較肯定。據現有資料，8篇病例對照研究，AD與一級親屬癡呆史關(guān)聯(lián)顯著(zhù)，另一篇未發(fā)現二者關(guān)聯(lián)。對歐洲的11項病例對照研究的再分析顯示，如果至少有一位一級親屬患癡呆的話(huà)，則癡呆的患病危險增加3倍以上。對載脂蛋白E(Apo E)基因型在人群中分布頻率的研究，進(jìn)一步支持遺傳因素對AD的發(fā)病作用。已經(jīng)證明Apo E等位基因ε4是AD的重要危險因素。Apo E ε4基因的頻率在家族性和散發(fā)性AD中都明顯增高。Apo E ε4基因在尸解證實(shí)的AD患者中的頻率為40%左右，而在正常對照人群中約為16%，帶一個(gè)ε4等位基因患AD的危險是普通人群的2～3倍，而攜2個(gè)ε4等位基因的患病危險約為普通人群的8倍。現在已經(jīng)清楚Apo Eε4等位基因并不是AD發(fā)病的必備因素，它對AD發(fā)病的預測作用還有待前瞻性研究來(lái)證實(shí)。該作者分析可能與收集的病例都是晚發(fā)AD之故，提示家族聚集可能是早發(fā)AD的一個(gè)重要危險因素。但這種對陽(yáng)性結果的解釋宜慎重，家族聚集并非真正的遺傳因素。由此可見(jiàn)，遺傳因素并不是AD發(fā)病的惟一因素。

　　2.一些軀體疾病 如甲狀腺疾病、免疫系統疾病、癲癇、偏頭痛等，曾被作為AD的危險因素研究。有甲狀腺功能減退史者，患AD的相對危險度為2.3。AD發(fā)病前有癲癇發(fā)作史較多(相對危險度為1.6)。偏頭痛或嚴重頭痛史與AD無(wú)關(guān)。不少研究發(fā)現抑郁癥史，特別是老年期抑郁癥史是AD的危險因素。最近的一項病例對照研究認為，除抑郁癥外其他功能性精神障礙如精神分裂癥和偏執性精神病也有關(guān)。比較早年中樞神經(jīng)系統感染史，例如腦炎、腦膜炎、皰疹病毒感染，以及家畜接觸史，食用動(dòng)物腦史等未能證明這些因素與AD有關(guān)。曾經(jīng)作為AD危險因素研究的化學(xué)物質(zhì)有重金屬鹽、有機溶劑、殺蟲(chóng)劑、藥品等。鋁的作用一直令人關(guān)注，因為動(dòng)物實(shí)驗顯示鋁鹽對學(xué)習和記憶有影響;流行病學(xué)研究提示癡呆的患病率與飲水中鋁的含量有關(guān)。Michel等根據法國一項癡呆患病率研究的初步結果報道，鋁是AD的患病危險因素，但進(jìn)一步分析后又否認了此結果。Flaten等(1990)報道飲水中鋁的含量與癡呆相關(guān)。此后有多項研究未能證實(shí)鋁是AD的危險因素。對重金屬接觸史包括接觸鋁的人進(jìn)行病例對照研究也沒(méi)有發(fā)現哪一種重金屬與AD有關(guān)。可能由于鋁或硅等神經(jīng)毒素在體內的蓄積，加速了衰老過(guò)程。但鋁雖然是一種神經(jīng)毒性物質(zhì)，但就已有的研究看，它還不能作為AD的患病危險因素。有報道發(fā)現吸煙非但不是AD的危險因素，相反對AD起保護作用。而有作者未發(fā)現二者關(guān)聯(lián)。煙民患AD少可能由于他們平均壽命短，未到老年即夭折之故。

　　3.教育水平 低教育水平與癡呆的患病率增高有關(guān)的報道越來(lái)越多。上海報道癡呆和AD的患病率文盲為6.9%，學(xué)齡大于6年為1.2%。最近意大利一篇流行病學(xué)調查也有類(lèi)似發(fā)現。但一篇日本病例對照研究，未發(fā)現教育水平與癡呆和(或)癡呆亞型之間關(guān)聯(lián)。對此尚無(wú)合理解釋?zhuān)行W(xué)者認為這是因系統誤差造成的。由于多數流行病學(xué)研究都是采用二階段篩查檢查法，對篩查陽(yáng)性的患者再進(jìn)行診斷性檢查，這樣文盲或文化程度低的人可能在篩查階段認知測驗得分低，容易進(jìn)入診斷性檢查階段并診斷為癡呆，使得患病率增高，而事實(shí)上這些人可能根本就沒(méi)有認知功能下降。認為這是由于文盲本身生物學(xué)特征所決定，而并非教育問(wèn)題，而且教育與社會(huì )經(jīng)濟狀況有關(guān)，進(jìn)一步使這個(gè)問(wèn)題復雜化了。然而，張明園等(1990)在篩查時(shí)根據篩查對象的文化程度不同，采用不同的篩查分界值，避免了這種系統誤差，結果低教育水平者癡呆的患病率仍較高。此后有數項研究證實(shí)了這一結果。低教育水平與AD的病因聯(lián)系仍不太清楚，可能的解釋是早年的教育訓練促進(jìn)了皮質(zhì)突觸的發(fā)育，使突觸數量增加和“腦貯備”(brain reserve)增加，因而推遲了癡呆的診斷時(shí)間。這一假說(shuō)得到了一些臨床觀(guān)察的支持，例如，高教育水平的AD患者，即使在晚期仍可保留一些認知功能，他們從確定診斷到病死的病程相對較短。低教育水平與血管性癡呆及其他繼發(fā)性癡呆也有相似的關(guān)系。

　　4.頭部外傷 頭部外傷指伴有意識障礙的頭部外傷，腦外傷作為AD危險因素已有較多報道。12篇病例對照研究，有3篇發(fā)現顯著(zhù)關(guān)聯(lián);4篇AD既往外傷史較對照組多，但無(wú)統計學(xué)顯著(zhù)性，其余5篇未發(fā)現二者有任何關(guān)聯(lián)。但最近一項嚴重腦外傷的隨訪(fǎng)研究報道，更加引起了人們的興趣。Robert等平均隨訪(fǎng)嚴重腦外傷患者25年，結果有大約1/3的患者腦組織中出現類(lèi)似于A(yíng)D的β淀粉樣蛋白沉積。臨床和流行病學(xué)研究提示嚴重腦外傷可能是某些AD的病因之一。就目前資料來(lái)看，頭部外傷可能是AD的一個(gè)危險因素，但還不能肯定。

　　5.母育齡過(guò)高或過(guò)低(大于40歲或小于20歲) 由于先天愚型(Down’s syndrome，DS)可能為AD危險因素，而DS危險隨母育齡增高而上升。有9篇病例對照研究，有的發(fā)現有關(guān)聯(lián)，有的發(fā)現有差異但無(wú)統計學(xué)顯著(zhù)性，或根本未發(fā)現二者相關(guān)，有的則認為僅是某些散發(fā)型AD的危險因素。

　　6.其他 免疫系統的進(jìn)行性衰竭、機體解毒功能削弱及慢病毒感染等，以及喪偶、獨居、經(jīng)濟困難、生活顛簸等社會(huì )心理因素可成為發(fā)病誘因。