很少有盲法試驗對使用緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物（DMARDs）或生物制劑治療經(jīng)甲氨喋呤治療后仍存在病情活動(dòng)的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）患者的療效進(jìn)行對比，但上述情況在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的治療中并不少見(jiàn)。JamesR.O'Dell博士等人對此進(jìn)行了深入研究并發(fā)現，就經(jīng)甲氨喋呤治療仍存在疾病活動(dòng)的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的臨床獲益而言，三種DMARDs（甲氨喋呤、柳氮磺吡啶及羥氯喹）聯(lián)合治療與依那西普加甲氨喋呤治療相比有非劣效性。

　　研究人員開(kāi)展了一項為期48周的雙盲非劣效性試驗，對353例經(jīng)甲氨喋呤治療仍存在病情活動(dòng)的RA患者進(jìn)行隨機分組，分別予以三種DMARDs（甲氨喋呤、柳氮磺吡啶、以及羥氯喹）聯(lián)合治療或依那西普加甲氨喋呤治療。根據預設閾值，第24周時(shí)病情仍無(wú)改善的患者設盲接受其他治療。試驗主要轉歸為第48周時(shí)RA疾病活動(dòng)性評分(DAS28)改善情況。

　　結果顯示，兩組患者在最初24周內均表現出顯著(zhù)改善。第24周時(shí)，兩組均有27%的患者需要交叉治療。兩組需要改變治療方案的患者在交叉后又均獲得改善，轉換后應答未見(jiàn)顯著(zhù)性組間差異。48周時(shí)兩組的DAS28評分變化相似。次要轉歸（放射學(xué)進(jìn)展、疼痛、健康相關(guān)生活質(zhì)量、治療引起的主要副作用等）無(wú)顯著(zhù)性組間差異。

　　研究人員由此得出結論，對于經(jīng)甲氨喋呤治療仍存在疾病活動(dòng)的RA患者的臨床獲益而言，三種DMARDAs（甲氨喋呤、柳氮磺吡啶及羥氯喹）聯(lián)合治療與依那西普加甲氨喋呤治療相比有非劣效性。

　　甲氨蝶呤在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎治療中的應用

　　對于輕度以上類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）的患者，甲氨蝶呤是最常用的處方藥之一。它是首選的改變病情的抗風(fēng)濕藥（DMARDs），能夠減慢RA的關(guān)節損害進(jìn)程。

　　喬治敦大學(xué)醫學(xué)中心教授、風(fēng)濕病學(xué)主席、華盛頓MedStar醫療中心醫學(xué)系副主席ArthurWeinstein博士解釋說(shuō)：甲氨蝶呤通過(guò)降低引起關(guān)節組織炎癥的細胞功能而起效。關(guān)節組織炎癥減低意味著(zhù)關(guān)節腫痛程度減輕，疲乏和晨僵的程度也可減輕。

　　使用簡(jiǎn)單療法未改善關(guān)節腫痛癥狀的RA患者，最可能被給予甲氨蝶呤控制RA。貝塞斯達美國醫藥衛生協(xié)會(huì )消費者藥品信息編輯、藥學(xué)博士、醫院管理碩士BarbaraYoung說(shuō)：等待甲氨蝶呤的療效完全顯現可能需要數周至數月的時(shí)間。在等待這種藥物起效的過(guò)程中，患者可能被給予其他的藥物如皮質(zhì)類(lèi)固醇、非甾類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）等以控制病情。

　　治療目標是在數月以后癥狀進(jìn)行性改善，并在4~6個(gè)月后達到穩定水平。但是甲氨蝶呤并不是對每位患者都有效。Weinstein博士說(shuō)：“盡管預期目標是無(wú)關(guān)節腫痛，以及晨僵程度很輕，但是僅有少于一半的RA患者能獲得這樣的療效”。

　　根據發(fā)表于BMC醫學(xué)期刊上的一個(gè)研究綜述（分析甲氨蝶呤療效的預測因子）顯示，男性比女性患者療效更好，非吸煙者比吸煙者療效好，DMARDs中首選甲氨蝶呤治療的患者比在嘗試其他藥物治療后再換用甲氨蝶呤治療的患者療效更好。該研究也發(fā)現，早期或輕度RA患者使用甲氨蝶呤的療效比RA病情持續一段時(shí)間后再使用的療效更好。研究者指出，如果醫生能確認甲氨蝶呤對哪些患者不能起效，這些患者就可以免于使用一種有潛在毒性的藥物。

　　治療3個(gè)月后，如果RA患者的關(guān)節炎癥狀和健康狀況無(wú)明顯改善，醫生很可能會(huì )考慮增加另一種RA藥物，特別是生物制劑如依那西普、阿達木單抗、英夫利昔等進(jìn)行治療。Weinstein說(shuō)：“選擇這種方式治療的理由是：如果早期能夠控制或接近完全控制關(guān)節炎癥，那么多年以后關(guān)節損害的程度將會(huì )減輕。”

　　甲氨蝶呤的副作用如何處理

　　Weinstein說(shuō)：因為甲氨蝶呤會(huì )影響口腔和胃部的快速分裂細胞，故痛性口腔潰瘍、惡心及腹瀉在使用這種RA藥物的患者中很常見(jiàn)。如果用藥過(guò)程中出現腹瀉、口腔潰瘍、脫水、出血、氣促、咳嗽、任何感染跡象或皮疹，應立即向醫生咨詢(xún)。甲氨蝶呤會(huì )導致白細胞數量減少，而這會(huì )增加感染的風(fēng)險。甲氨蝶呤還會(huì )導致脫發(fā)、易挫傷及發(fā)熱等。甲氨蝶呤一般用量為口服、一周一次，但有些患者在用藥后的一兩天內會(huì )出現頭疼、疲乏等癥狀。

　　由于甲氨蝶呤會(huì )導致自發(fā)性流產(chǎn)，使用這種藥物的女性應該采取措施避免懷孕。如果她們的性伴侶使用甲氨蝶呤，女性也應該避孕。BarbaraYoung說(shuō)：“可靠的避孕措施應在男性患者停止使用甲氨蝶呤后持續3個(gè)月，女性患者持續到月經(jīng)周期恢復正常。當她們（或她們的性伴侶）正在使用甲氨蝶呤時(shí)，如果她們疑似懷孕，則必須立即告知醫師。”

　　為了預防出現口腔疼痛、潰瘍及惡心，Weinstein建議使用小劑量的葉酸，每日一次。此外，醫生將每月進(jìn)行血液檢查，包括生化分析、監測白細胞數量等。監測數月后，血液檢測的頻率可減少。伴發(fā)腎臟疾病的RA患者尤其易受甲氨蝶呤的副作用的影響，因此可能需要選用其他治療藥物。

　　長(cháng)期問(wèn)題：可能的肝損害

　　Weinstein說(shuō)：甲氨蝶呤引起的肝損害非常少見(jiàn)。但輕微的肝臟炎癥在血液檢測中并不罕見(jiàn)。如果肝臟檢測結果異常，醫生可能會(huì )減少使用劑量或者暫停使用。隨后，醫生可能會(huì )要求患者以更小的劑量再次開(kāi)始使用甲氨蝶呤治療。使用甲氨蝶呤會(huì )增加酒精引起肝臟炎癥的風(fēng)險，因此應禁酒。Weinstein說(shuō)：“過(guò)度飲酒聯(lián)合甲氨蝶呤可能會(huì )導致肝損害。”