研究要點(diǎn)：

　　吉西他濱需要在轉錄蛋白的幫助下才能進(jìn)入細胞膜，人平衡型核苷轉運載體1(hENT1)蛋白低表達的胰腺導管腺癌患者可能出現吉西他濱耐藥；

　　CO-101通過(guò)脂類(lèi)共價(jià)結合吉西他濱的合理設計使藥物得以不依賴(lài)hENT1進(jìn)入細胞，從而克服吉西他濱耐藥性；

　　該前瞻性研究顯示，在mPDAC和hENT1低表達的腫瘤患者人群中，CO-101的治療效果不優(yōu)于吉西他濱。

　　吉西他濱需要在轉錄蛋白的幫助下進(jìn)入細胞膜，胰腺導管腺癌(PDAC)低劑量表達人平衡型核苷轉運載體1(humanequilibrativenucleosidetransporter1，hENT1)可能導致吉西他濱耐藥。CO-101通過(guò)脂類(lèi)結合吉西他濱的合理設計使藥物得以不依賴(lài)hENT1進(jìn)入細胞。日前，美國新澤西州癌癥研究院的ElizabethPoplin博士等研究者進(jìn)行了一項隨機對照臨床試驗，旨在在低表達hENT1的轉移性PDAC(mPDAC)患者人群中觀(guān)察CO-101較吉西他濱是否可以改善患者生存。這項研究也驗證了一項假設即吉西他濱用于高表達hENT1的mPDAC腫瘤患者較低表達患者更為有效。他們的論文發(fā)表于國際權威雜志JCO2013年11月份最新一期在線(xiàn)版上。

　　對流動(dòng)樣本進(jìn)行盲法hENT1評估后，研究人員將患者隨機分組為CO-101組或吉西他濱組。研究利用免疫組織化學(xué)方法檢測腫瘤hENT。利用輔助試驗的初始PDAC樣本定義hENT臨界值，并基于此高/低臨界值對患者人群分層。試驗的主要終點(diǎn)事件為在hENT1低表達患者亞群的總體生存(OS)。

　　結果顯示，共有367例患者入組，358例(97.5%)檢測了hENT1的表達狀態(tài)，其中232例(64.8%)hENT1低表達。低表達hENT1亞組人群和總治療患者人群的OS值無(wú)明顯差異，危險比(HRs)分別為0.994(95%CI,0.746-1.326)和1.072(95%CI,0.856-1.344)，兩組毒性反應相似。吉西他濱治療組，高表達和低表達hENT1亞組之間生存無(wú)明顯差異。

　　研究得出如下結論：在mPDAC和低表達hENT1的腫瘤患者人群中，CO-101的治療效果不優(yōu)于吉西他濱，轉移性腫瘤患者hENT1表達水平不能預測吉西他濱療效。

　　研究背景：

　　吉西他濱是一種在實(shí)體腫瘤包括胰腺導管癌(PDAC)中有活性的核苷類(lèi)似物。接受吉西他濱治療的未切除晚期PDAC患者人群的平均總生存期(OS)為6個(gè)月。盡管有回顧性研究鑒定出若干標志物，然而迄今還未發(fā)現一種生物標志物能可靠地預測PDAC患者經(jīng)吉西他濱治療后的OS值。其中人平衡型核苷轉運載體1(hENT1)蛋白或起著(zhù)重要作用。

　　吉西他濱屬親水性物質(zhì)，須借助轉運蛋白才能穿越細胞膜，有證據表明低水平的核苷轉運蛋白預示著(zhù)細胞攝入功能受到抑制，因而會(huì )影響到吉西他濱的治療效果。在平衡型核苷轉移蛋白家族中，hENT1因其與吉西他濱的高親和性和轉運能力而被認為是主要的吉西他濱轉運子。因此，當給藥后循環(huán)系統中短暫出現高血漿濃度的吉西他濱時(shí)，hENT1不會(huì )飽和。

　　隨機放療腫瘤研究組(RTOG)9704吉西他濱VS.氟尿嘧啶輔助治療PDAC研究中針對原發(fā)腫瘤樣本進(jìn)行的回顧性分析結論支持hENT1具有作為生物標志物預測吉西他濱治療敏感性的潛在功能，最近針對可切除胰腺癌患者的歐洲輔助化療試驗的結果同樣支持上述結論。

　　在大約200例原發(fā)腫瘤切除樣本中進(jìn)行的hENT1表達分析結果顯示，hENT1表達與吉西他濱經(jīng)治患者的OS值存在相關(guān)性，但在FU經(jīng)治患者中并發(fā)現上述相關(guān)。這項結果提示，腫瘤hENT1表達是一種潛在的吉西他濱治療敏感性標志物，但并不是切除后的PDAC患者的預后因子。在晚期PDAC患者人群中，若干規模更小的回顧性分析證實(shí)hENT1表達水平與吉西他濱經(jīng)治患者的結局有相似的相關(guān)性。

　　CO-101（又名CP-4126）由一分子吉西他濱共價(jià)結合一分子酯組成。其分子組成中的反油酸賦予了CO-101不依賴(lài)核苷轉運蛋白（包括hENT1）獨立進(jìn)入細胞的功能。該項研究的主要目的在于前瞻性探索CO-101較吉西他濱是否可延長(cháng)未切除轉移性PDAC(mPDAC)患者和腫瘤低表達hENT1患者的生存。