阿司匹林從誕生至今，已經(jīng)走過(guò)了超過(guò)120個(gè)年頭。

從最初的一款解熱鎮痛消炎藥，到發(fā)現能夠抗凝血、預防心血管疾病。隨后，又被證明對人們聞之色變的癌癥具有預防功能。

前不久，我們還報道了香港中文大學(xué)的科學(xué)家，在60萬(wàn)中國人隊列中發(fā)現，服用阿司匹林與多種癌癥發(fā)病率降低有關(guān)，尤其是肝癌、胃癌風(fēng)險直接減半！

而如今，中國科學(xué)家又為阿司匹林這個(gè)百年神藥，續寫(xiě)了新的傳奇。

最近，中國軍事醫學(xué)研究院的李濤博士和張學(xué)敏院士團隊，在人體細胞和小鼠模型中證實(shí)，阿司匹林通過(guò)其看家本領(lǐng)——乙酰化作用，能阻斷一條重要的免疫通路（cGAS-STING通路）對干擾素反應的激活，從而可能治療自身免疫疾病（如紅斑狼瘡、艾卡迪綜合征）。相關(guān)研究發(fā)表在頂級學(xué)術(shù)期刊《細胞》上[1]。

與很多意外之喜的重要發(fā)現不同的是，李濤博士和張學(xué)敏院士團隊一開(kāi)始的目標就非常明確，瞄準了cGAS-STING這條免疫領(lǐng)域的明星通路。因為它被發(fā)現與諸多疾病，尤其是自身免疫疾病密切相關(guān)。

人體細胞時(shí)刻要防范病毒的入侵。很多時(shí)候，病毒是將自身的DNA注入到宿主的細胞質(zhì)中，以達到感染的目的。因此，識別細胞質(zhì)中的病毒DNA，是免疫病毒的關(guān)鍵環(huán)節[2]。

2013年，著(zhù)名華人科學(xué)家陳志堅教授發(fā)現，對細胞質(zhì)中DNA的識別和介導，正是由cGAS-STING通路完成的。識別之后，cGAS-STING通路會(huì )激活干擾素反應，引發(fā)先天免疫，從而抵御病毒[3]。這個(gè)發(fā)現掀起了對cGAS-STING通路研究的熱潮。

不過(guò)，cGAS-STING通路對細胞質(zhì)DNA的識別，并不是非常特異。細胞自身來(lái)源的DNA，如果出現在細胞質(zhì)中，也會(huì )引發(fā)免疫反應。

例如，人類(lèi)的基因組中整合著(zhù)逆轉錄病毒的DNA，這些病毒也會(huì )產(chǎn)生細胞質(zhì)DNA；此外，細胞損壞后同樣會(huì )產(chǎn)生細胞質(zhì)DNA。這些自身來(lái)源的DNA也會(huì )通過(guò)cGAS-STING通路，激活干擾素反應[4]。也就是說(shuō)，每個(gè)細胞都可能引發(fā)自身免疫反應，這麻煩就大了。

其實(shí)不用擔心，要是真有這個(gè)問(wèn)題，那人類(lèi)怎么可能活到現在呢。人體進(jìn)化出了一套的機制來(lái)清除內源的細胞質(zhì)DNA，以防止自身免疫疾病發(fā)生。

但是，這套清除機制也可能出問(wèn)題。科學(xué)家之前就發(fā)現。紅斑狼瘡、艾卡迪綜合征等患者體內，清除細胞質(zhì)DNA的降解酶基因發(fā)生了突變，使得細胞質(zhì)中的DNA大量積累，從而使得cGAS-STING通路被長(cháng)期激活，引發(fā)系統性的自身免疫反應[5]。

先天性的基因突變我們很難去彌補。不過(guò)，這些疾病的最終發(fā)生，需要所有環(huán)節都暢通。就像一個(gè)串聯(lián)電路一樣，只要我們切斷了這條電路中間的一個(gè)節點(diǎn)，那整條電路就都斷電了。

而cGAS-STING通路正是這樣一個(gè)節點(diǎn)，并且自身還帶有開(kāi)關(guān)。

我們知道，蛋白質(zhì)的功能還受到化學(xué)修飾的影響。例如大家熟悉的磷酸化（就是在蛋白質(zhì)上加磷酸基團），以及乙酰化（給蛋白質(zhì)加上乙酰基團）等。這些化學(xué)修飾就像給蛋白質(zhì)按上了一個(gè)開(kāi)關(guān)，能夠控制蛋白質(zhì)的功能（活性、穩定性或定位等）。

這次，李濤和張學(xué)敏團隊通過(guò)分析發(fā)現，cGAS-STING通路上的一個(gè)核心成員——cGAS蛋白，正好帶有乙酰化修飾。這個(gè)乙酰基團很可能就是cGAS-STING通路的一個(gè)開(kāi)關(guān)。

不過(guò)，這個(gè)開(kāi)關(guān)到底發(fā)揮了怎樣的作用呢？研究人員進(jìn)行了深入的探索。

通過(guò)多個(gè)實(shí)驗，他們發(fā)現，增強cGAS蛋白的乙酰化，能抑制cGAS-STING通路，進(jìn)而抑制免疫反應。也就是說(shuō)，乙酰化確實(shí)就是控制cGAS-STING通路的開(kāi)關(guān)。

我們知道，阿司匹林（乙酰水楊酸）的拿手好戲，正是對蛋白進(jìn)行乙酰化修飾！

那阿司匹林能否達到我們想要的目標呢？答案是肯定的。

研究人員先在體外證明，阿司匹林能將cGAS蛋白乙酰化，并抑制其活性。又在艾卡迪綜合征患者來(lái)源的外周血單核細胞中發(fā)現，阿司匹林能在細胞質(zhì)中有大量DNA存在的情況下，抑制cGAS蛋白，抑制cGAS-STING通路。

隨后，用阿司匹林處理患有自身免疫疾病的模型小鼠，發(fā)現阿司匹林能在動(dòng)物體內乙酰化cGAS蛋白，抑制干擾素反應，從而治療小鼠的自身免疫疾病。

這個(gè)研究從體外到體內，從人類(lèi)細胞到動(dòng)物模型，都非常清晰地證實(shí)，乙酰化是控制cGAS-STING通路的開(kāi)關(guān)。而通過(guò)阿司匹林的乙酰化作用，可以阻斷cGAS-STING通路，抑制自身免疫疾病的發(fā)生。

目前，我們對于這些自身免疫疾病，還沒(méi)有行之有效的治療方法。而阿司匹林是一種使用廣泛且廉價(jià)的藥品。因此，該研究既“頂天”（探索前沿未知領(lǐng)域）又“立地”（具有實(shí)際應用價(jià)值），意義非凡。

當然，在歌頌阿司匹林的同時(shí)，我們也不要忘了其本身也存在著(zhù)很多局限。

2018年7月，《柳葉刀》曾報道，低劑量的阿司匹林對心血管疾病的預防效果是要看體重的。2018年8月，《柳葉刀》和《新英格蘭醫學(xué)雜志》又分別報道，對于心血管疾病危險中等的中老年人以及糖尿病患者，用阿司匹林預防心血管疾病的發(fā)生，基本沒(méi)有益處。

因此，不要指望有包治百病的靈丹妙藥，對于任何藥物都要實(shí)事求是，清楚其使用條件，并謹遵醫囑。

最后，對于本研究的發(fā)現，阿司匹林是否真正能對自身免疫疾病的患者有效，效果多大，還得看臨床試驗的結果。讓我們期待，中國科學(xué)家繼續帶來(lái)驚喜！