“這是我個(gè)人的一小步，但卻是人類(lèi)的一大步”——首個(gè)登月的宇航員阿姆斯特朗在踏上月球的一刻說(shuō)出來(lái)這句話(huà)。

今天，西雅圖華盛頓大學(xué)和斯坦福大學(xué)的Daniel-AdrianoSilva、K.christopherGarcia和DavidBaker等科學(xué)家一起走出了這樣的一小步。他們首次實(shí)現了從頭設計合成一個(gè)蛋白抗癌藥物，一種細胞因子IL-2的類(lèi)似物Neo-2/15。這種蛋白設計策略可以廣泛用于信號蛋白，將可創(chuàng )造出更多更好的候選藥物。

Neo-2/15與人類(lèi)IL-2只有14%的氨基酸序列相同，但卻保留了IL-2的大部分功能，只是去除了可能造成毒副作用的結合CD25的能力。在結腸癌和黑色素瘤的小鼠模型中，Neo-2/15強烈抑制腫瘤生長(cháng)，甚至在一些小鼠中完全消滅了腫瘤，治療效果比天然的IL-2還要好。相關(guān)論文發(fā)表在Nature上[1]。

IL-2在免疫學(xué)史上可以說(shuō)是十分重要，占據了多個(gè)第一：它是第一個(gè)被克隆的Ⅰ型細胞因子，也是第一個(gè)解出受體結構的短鏈Ⅰ型細胞因子，還是第一個(gè)被發(fā)現通過(guò)特定的高親和力受體，以類(lèi)似生長(cháng)因子的方式作用的細胞因子[2]。

此外，IL-2還是第一種有效的癌癥免疫療法。在1984年11月，一位轉移性黑色素瘤患者開(kāi)始接受大劑量IL-2治療，數月后，她全身的腫瘤都消失了[3]，之后的29年都沒(méi)有復發(fā)[4]。這也是第一次證明，單純依靠刺激T細胞，就有可能徹底治愈腫瘤。

不過(guò)在這次試驗中，IL-2也顯示出了很強的毒副作用。IL-2在體內誘發(fā)了廣泛的毛細血管滲漏綜合征，導致肺間質(zhì)浸潤，患者體重明顯增加。還有一半的患者血肌酐升高，2/3的患者膽紅素升高。

這些毒副作用很大的限制了IL-2的使用。有研究顯示，IL-2的受體由α、β和γ三個(gè)亞基組成，其中β亞基和γ亞基與IL-2的結合激活了T細胞，產(chǎn)生IL-2的治療效果，而α亞基（也稱(chēng)CD25）介導了IL-2的毒副作用[5]。

另一方面，α亞基的存在還讓IL-2和β、γ亞基的結合能力增強了大約100倍。這乍一看是好事，可是α亞基主要在起免疫抑制作用的Treg細胞上表達，CD8+效應T細胞和NK細胞上幾乎沒(méi)有α亞基。小劑量使用IL-2的話(huà)，激活的幾乎全是Treg細胞，反倒抑制了免疫系統[6]。

在臨床試驗中，IL-2長(cháng)效制劑NKTR-214與nivolumab聯(lián)合使用，也出現了降低nivolumab響應率的現象[7]。

為此，許多科學(xué)家試圖改造IL-2的結構，讓它只能和β亞基、γ亞基結合，而不與α亞基結合[6]。

要改造一個(gè)蛋白，通常的做法是從天然的蛋白出發(fā)，讓其隨機突變，直到找到具有合適特性的突變蛋白。但這一做法卻在IL-2這碰了壁。畢竟這種方法就是讓瞎貓去撞死耗子，而且IL-2本身就不是很穩定，突變體通常還會(huì )更不穩定。是時(shí)候讓貓睜開(kāi)眼睛了。

研究人員使用X線(xiàn)晶體衍射的方法獲得了IL-2和它的受體結合形成的復合物的結構，仔細分析了IL-2與IL-2受體α、β和γ亞基間的相互作用。

利用這些數據，研究人員使用他們自己開(kāi)發(fā)的蛋白設計軟件Rosetta，設計出了40種只與β亞基和γ亞基作用，而不結合α亞基的IL-2類(lèi)似物。從中挑選出了22種進(jìn)行合成測試，并對它們的結構進(jìn)行微調，以進(jìn)一步增強其穩定性和效果。

最終，研究人員獲得了與IL-2受體β、γ亞基親和力最強的一個(gè)IL-2類(lèi)似物——Neo-2/15。它與人類(lèi)的IL-2只有14%的氨基酸相同，與小鼠的也只有24%的氨基酸相同。

穩定性上，Neo-2/15在80℃孵育2小時(shí)后，仍能和人類(lèi)IL-2受體的β、γ亞基結合。即使在95℃孵育1小時(shí)后，Neo-2/15也能有效促進(jìn)T細胞生存。這些條件下，天然的IL-2早就變性失活了。

接下來(lái)，研究人員用結腸癌和黑色素瘤的小鼠模型測試了Neo-2/15的治療效果。相比IL-2，Neo-2/15更為有效的抑制了腫瘤生長(cháng)，甚至讓4只（共10只）黑色素瘤模型小鼠沒(méi)長(cháng)出腫瘤。

作為一個(gè)蛋白藥物，免疫原性也是個(gè)不容忽視的問(wèn)題。研究人員分別給健康小鼠（4周）和荷瘤小鼠（2周）每天連續注射N(xiāo)eo-2/15，沒(méi)有檢測到任何針對Neo-2/15的抗體。只有加上完全弗氏佐劑增強免疫原性，才能產(chǎn)生相應多克隆抗體，而且這些抗體與內源性的IL-2沒(méi)有交叉反應，安全性上還是不錯的。

“30年來(lái)，人們一直在嘗試改造IL-2，使其更安全、更有效，但由于天然的蛋白質(zhì)往往不太穩定，很難做到這一點(diǎn)，”論文的第一作者Silva說(shuō)，“Neo-2/15非常小，非常穩定。因為我們從頭開(kāi)始設計它，我們了解它的所有部分，我們可以繼續改進(jìn)它，使它更加穩定，活性更強。”

通訊作者DavidBaker也認為：“這是第一個(gè)全新設計的，具有非常明顯的抗癌潛力蛋白質(zhì)。這可能是比之前的藥物性能更好的新藥。”

目前，華盛頓大學(xué)已授權NeoleukinTherapeutics公司對Neo-2/15進(jìn)行進(jìn)一步的研究，將其推向臨床。

從人類(lèi)基因組計劃一路走來(lái)，人類(lèi)對自身的認識一步步深入。今天，終于實(shí)現了根據自己的需要，完全人工設計的全新功能蛋白質(zhì)。這也讓我們離“上帝”更近了一步。