去年一年，雖說(shuō)阿爾茲海默病（AD）的藥物失敗了好幾個(gè)，不過(guò)人們對它認識還是前進(jìn)了不少。比如發(fā)現tau蛋白的作用一直搞反了、神經(jīng)中淀粉樣蛋白前體蛋白還會(huì )基因重組。其中最重要的恐怕還是皰疹病毒可能是導致AD的病因之一。

這一發(fā)現有力地支持了AD病因的感染假說(shuō)，那其它病原體的感染會(huì )不會(huì )也有可能和AD的發(fā)生有關(guān)呢？

近日，貝勒醫學(xué)院的WuYifan和DavidCorry等研究發(fā)現，白色念珠菌，一種十分常見(jiàn)，時(shí)不時(shí)還會(huì )引起口腔潰瘍的真菌，可以輕易通過(guò)血腦屏障，造成大腦皮層無(wú)癥狀感染，形成與AD斑塊相似的膠質(zhì)肉芽腫，并造成短暫的記憶障礙。相關(guān)研究發(fā)表在NatureCommunication上[1]。

白色念珠菌也叫白假絲酵母，廣泛存在于人體的皮膚黏膜上，是皮膚黏膜正常菌群的一員。但在免疫力低下時(shí)，白色念珠菌就要出來(lái)刷刷存在感了。像很多人都不在意的口腔潰瘍，常常就是白色念珠菌引起的。嚴重的時(shí)候，白色念珠菌甚至有可能侵入血液，造成侵襲性念珠菌病（這種情況多發(fā)生在住院病人中，尤其是ICU）[2]。

所謂趁你病要你命。這些病人本身抵抗力就差，再來(lái)個(gè)念珠菌感染，哪怕是在醫療條件相對發(fā)達的美國，住院兒童和成人的死亡率也會(huì )因此增加10.0%和14.5%，平均每年造成10億美元的經(jīng)濟損失[3]。

而且念珠菌似乎還特別容易影響大腦。在尸檢中，念珠菌感染一直是真菌性腦膿腫最常見(jiàn)的病因，沒(méi)有之一[4]。流行病學(xué)也顯示，白色念珠菌感染可能和多種精神疾病也有關(guān)系[5]。

平時(shí)沒(méi)啥存在感的白色念珠菌竟然能造成如此嚴重的結果！這也讓W(xué)uYifan和DavidCorry決定好好研究一下念珠菌的感染，特別是其對大腦的影響。

研究人員按照前人的方法[5]，通過(guò)靜脈注射白色念珠菌構建了小鼠模型。為了避免小鼠大量死亡，并更準確的模擬更為常見(jiàn)的短期無(wú)癥狀感染，研究人員還特意把注射的菌數從10萬(wàn)~100萬(wàn)降低到了2.5萬(wàn)。

這種條件下，白色念珠菌依然輕松通過(guò)了血腦屏障。在接種4天后，小鼠大腦中檢出了白色念珠菌，一直持續到接種后第10天。不過(guò)在這一過(guò)程中，小鼠沒(méi)有出現任何發(fā)熱、低體溫或行為異常，更沒(méi)有死亡發(fā)生。小鼠腦中的白色念珠菌也始終保持酵母形態(tài)，沒(méi)有轉化成更具侵襲性的菌絲體。

精神方面，這種短暫輕微的白色念珠菌感染也沒(méi)有造成任何異常，只是受感染的小鼠在T型迷宮中的表現略差，工作空間記憶能力受到了一定的影響。在感染清除后，小鼠的記憶能力也恢復了正常。

接下來(lái)，研究人員在接種白色念珠菌4天后處死小鼠，切片觀(guān)察了它們的腦組織。在這些小鼠的大腦皮層中，研究人員發(fā)現了許多散在的大致球形的病灶，直徑在50~200μm左右。

熒光染色顯示，這些病灶的中心聚集了大量的白色念珠菌，而周?chē)鷦t包繞著(zhù)星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞。研究人員將這種病灶命名為真菌誘導的膠質(zhì)肉芽腫（FIGG）。

在FIGG中，研究人員觀(guān)察到了跟免疫有關(guān)的NF-κB信號通路的激活，小膠質(zhì)細胞的活化和增殖，以及IL-1β、IL-6、TNF等多種細胞因子的分泌。特別是淀粉樣蛋白前體（APP）和β淀粉樣蛋白（Aβ）的水平，在FIGG中也升高了。這些現象，在A(yíng)D斑塊中同樣存在。

在FIGG中，高表達APP的區域主要是核心區周?chē)哪z質(zhì)細胞增生區，而Aβ卻主要集中在FIGG中心，和其中的白色念珠菌直接接觸。

此前，有研究顯示Aβ可能是中樞神經(jīng)系統中的抗菌斗士，或許在這里，與真菌直接接觸的Aβ也是來(lái)抗感染的？

研究人員在A(yíng)PP缺失小鼠和過(guò)表達的小鼠中進(jìn)行了試驗。確實(shí)，缺少了APP的小鼠，清除大腦中白色念珠菌的能力下降了，而過(guò)表達APP的小鼠，清除能力顯著(zhù)增強。

進(jìn)一步的研究發(fā)現，Aβ一方面刺激小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生了一種可溶性抗真菌物質(zhì)，另一方面也增強了小膠質(zhì)細胞的吞噬能力。

值得注意的是，Aβ聚集，以及小膠質(zhì)細胞活化等炎癥反應，在A(yíng)D斑塊中同樣存在[7]，而試驗中的小鼠也出現了短暫的記憶力下降。

雖說(shuō)感染清除后，小鼠的記憶力很快恢復了，而且FIGG中的Aβ主要是可溶的，但可以想象，如果這樣的輕度感染反復發(fā)生，是有可能造成Aβ沉積，導致永久性腦損傷和認知障礙的。

在以往的研究中也發(fā)現，AD患者的大腦中存在真菌[8]，以及用來(lái)水解真菌細胞壁的幾丁質(zhì)酶[9]。而與真菌有關(guān)的過(guò)敏性哮喘，也與癡呆風(fēng)險升高有關(guān)[10]。

論文通訊作者Corry表示：“這些發(fā)現表明，真菌在人類(lèi)疾病中的作用可能遠遠超出過(guò)敏性氣道疾病和敗血癥。研究結果促使我們考慮，在某些情況下，真菌也可能參與慢性神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展，如阿爾茨海默病、帕金森病和多發(fā)性硬化癥。我們目前正在探索這種可能性。”