2018年以來(lái)，科學(xué)界最大的亮點(diǎn)可能就是阿爾茨海默病（AD）的感染致病理論了。

去年6月，我們曾報道科學(xué)家發(fā)現皰疹病毒可能才是AD的致病因素；前不久，我們又報道了會(huì )引起口腔潰瘍的白色念珠菌可以引起疑似AD的病征。

今天，加州大學(xué)舊金山分校的StephenDominy博士領(lǐng)導的團隊證又發(fā)現，引起牙周炎的細菌——牙齦卟啉菌，同樣會(huì )導致AD。這些研究都指向同一個(gè)方向——病原體感染，可能才是導致AD的真正元兇！

在這個(gè)研究中，Stephen團隊先是在A(yíng)D患者的大腦中檢測到了牙齦卟啉菌的存在，又通過(guò)小鼠實(shí)驗證實(shí)牙齦卟啉菌進(jìn)入大腦后釋放的一種分泌蛋白才是導致AD的關(guān)鍵。隨后，他們在人體中還發(fā)現抑制該蛋白能夠起到治療AD的作用。此外，該團隊還證實(shí)，β-淀粉樣蛋白具有抗細菌感染的作用。

這個(gè)研究可能指導我們透過(guò)表象（tau蛋白和β-淀粉樣蛋白沉積等），找到AD真正的病因，進(jìn)而找到治療AD的辦法。相關(guān)論文發(fā)表在著(zhù)名學(xué)術(shù)期刊ScienceAdvance上[1]。

這些年來(lái)，學(xué)界對AD研究的重點(diǎn)一直是tau蛋白和β-淀粉樣蛋白沉積等，但是針對這些蛋白的藥物的臨床試驗卻幾度碰壁。這也讓相關(guān)領(lǐng)域一直被悲觀(guān)的情緒所籠罩。

不過(guò)，也一直有科學(xué)家在迷茫曠野中尋找新的出路。

除了tau蛋白和β-淀粉樣蛋白沉積這些典型的特征外，AD病人還會(huì )表現出神經(jīng)炎癥，這和病原體感染的癥狀很像[2]。所以，也有人懷疑感染才是AD的病因，但卻找不到切實(shí)可靠的證據。

StephenDominy博士在上世紀90年代時(shí)，曾在加州大學(xué)舊金山分校治療HIV攜帶者。當時(shí)，他發(fā)現一些因HIV導致認知障礙的患者，在接受抗病毒藥物治療后，認知能力恢復了。這讓他對AD感染理論產(chǎn)生了強烈的興趣[3]。

早有證據表明，牙齒脫落、牙周疾病和AD有很深的聯(lián)系。而牙齦卟啉菌也被認為是β-淀粉樣蛋白沉積、癡呆、AD的高危風(fēng)險因素。一項前瞻性觀(guān)察研究顯示，相比對照組，有慢性牙周炎的患者在6個(gè)月內認知能力有明顯下降[4-9]。

并且，科學(xué)家還發(fā)現牙齦卟啉菌可以在冠狀動(dòng)脈、胎盤(pán)及肝臟中定植[1]。而牙齦卟啉菌在人體內橫行無(wú)忌的原因之一，就是它能分泌一種牙齦蛋白酶。這個(gè)牙齦蛋白酶具有幫助細菌定植，壓制宿主免疫系統，以及破壞組織等多種作用，并對很多細胞具有毒性[10]。

鑒于牙齦卟啉菌與AD有如此緊密的聯(lián)系，Stephen博士和合作者開(kāi)辦了一家公司，研究對AD的治療。他將目標鎖定在牙齦卟啉菌身上，并在A(yíng)D死者大腦中尋找牙齦卟啉菌[3]。

研究人員先是檢測了AD死者的大腦樣本，發(fā)現所有的樣本中都有牙齦卟啉菌。隨后，他們又檢測了具有輕度至中度認知障礙的疑似AD患者的腦脊液，同樣也發(fā)現大部分患者的大腦中都有牙齦卟啉菌感染。這說(shuō)明牙齦卟啉菌確實(shí)能進(jìn)入大腦，并在大腦中定植。

前面我們提到過(guò)，牙齦蛋白酶是牙齦卟啉菌的毒性因子。科學(xué)家猜測，如果牙齦卟啉菌是AD的病因的話(huà)，那么其分泌牙齦蛋白酶可能會(huì )損傷神經(jīng)。

實(shí)驗結果證明確實(shí)如此。研究人員一共檢測了50份AD死者的大腦樣本，發(fā)現在超過(guò)90%的樣本中都有牙齦蛋白酶的存在。這個(gè)蛋白遍及神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞、受損的海馬體以及大腦皮層，并且還發(fā)現其與tau蛋白和β-淀粉樣蛋白沉積的位置重疊。

隨后，研究者在體外證明牙齦蛋白酶具有將tau蛋白切成碎片的功能。這說(shuō)明，AD患者大腦中出現的tau蛋白纏結很可能就是牙齦蛋白酶引起的！牙齦卟啉菌引起AD的嫌疑極大。

那牙齦卟啉菌到底會(huì )不會(huì )引起AD呢？

研究人員通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗進(jìn)行了驗證。他們讓小鼠口腔感染牙齦卟啉菌，發(fā)現6周后，所有小鼠的大腦中都感染了牙齦卟啉菌，并且引發(fā)了β-淀粉樣蛋白沉積。有意思的是，他們發(fā)現這些β-淀粉樣蛋白具有抑制牙齦卟啉菌的作用，印證了之前β-淀粉樣蛋白是抗菌斗士的研究。

前面提到過(guò)，牙齦蛋白酶可能是造成神經(jīng)損傷的關(guān)鍵因素，若牙齦卟啉菌不能表達這個(gè)蛋白會(huì )怎樣呢？研究人員將牙齦卟啉菌的牙齦蛋白酶編碼基因敲除，然后用突變菌感染小鼠口腔，發(fā)現小鼠大腦內的病原菌明顯降低，而β-淀粉樣蛋白沉積也大幅減少。這說(shuō)明牙齦蛋白酶對于牙齦卟啉菌引起AD是至關(guān)重要的。

而這還說(shuō)明一個(gè)問(wèn)題，那就是可以通過(guò)抑制牙齦蛋白酶來(lái)治療AD！（廣譜抗生素無(wú)法根除牙齦卟啉菌，且可能導致抗性）

Stephen團隊找到了一種專(zhuān)門(mén)抑制牙齦蛋白酶的小分子抑制劑。將這個(gè)抑制劑給被感染的小鼠口服后，確實(shí)能起到保護小鼠大腦神經(jīng)元，抑制細菌生長(cháng)以及降低β-淀粉樣蛋白沉積的作用。

這是繼皰疹病毒后，又一種病原體被明確證實(shí)會(huì )引發(fā)AD。同時(shí)，研究者們又一次驗證了β-淀粉樣蛋白的抗感染功能。越來(lái)越多地證據表明，AD可能是病原體感染引發(fā)的，而之前人們所關(guān)注的蛋白沉積可能僅僅是感染的結果。這或許能指導我們破除迷霧，找到AD的源頭，徹底解決這個(gè)威脅著(zhù)數千萬(wàn)人健康的疾病。

牙齦卟啉菌可能不是導致AD的唯一原因，但從研究者們提供的數據來(lái)看，可能也占據了相當的比例。因而，這個(gè)研究對于治療AD有重要意義。

研究中所用到的小分子抑制劑COR388，在初步的臨床研究中，有9名AD患者的認知得到改善。研究者表示，他們對這個(gè)結果感到鼓舞，后面將會(huì )組織臨床Ⅱ/Ⅲ期試驗[11]。讓我們期待Stephen博士的好消息。

所以，出于降低AD風(fēng)險的考慮，大家也要勤刷牙、洗牙，保持口腔健康哦~