最近關(guān)于創(chuàng )新藥的研究可謂連篇累牘、不勝枚舉，很多小伙伴都對創(chuàng )新藥做了大量的工作，比如梳理代表性企業(yè)的在研管線(xiàn)、創(chuàng )新藥的估值方法、海外比較研究等，確實(shí)對市場(chǎng)有很大的影響力。筆者研究水平有限，也向來(lái)不太喜歡人多的地方，既然大家都已經(jīng)充分探討了創(chuàng )新藥如何成功以及成功后帶來(lái)的巨大收益，筆者謹以此文，嘗試以5個(gè)經(jīng)典案例來(lái)梳理一下，創(chuàng )新藥是如何失敗的？畢竟失敗是成功之母，今天我們就來(lái)探討一下成功他媽。

　　偉哥

　　從心血管用藥失敗到ED適應癥的巨大成功

　　20世紀80年代，輝瑞公司歐洲研究中心的科學(xué)家們一直在尋找用于治療心絞痛等心血管疾病的藥物。當時(shí)常用的硝酸酯類(lèi)化合物容易產(chǎn)生耐受性，當時(shí)基礎研究已經(jīng)發(fā)現了磷酸二酯酶（PDE）是降解環(huán)核苷酸的主要環(huán)節，而PDE家族包含了多個(gè)成員，其中PDE5可降解cGMP、且集中分布于血管平滑肌和血小板中。試驗發(fā)現，選擇性抑制PDE5可以同時(shí)起到血管舒張和抗血小板凝集的作用。

　　1986年，輝瑞公司成立了專(zhuān)門(mén)研究小組開(kāi)展PDE5的工作，當時(shí)已知的PDE5抑制劑扎普司特活性和選擇性不高，在扎普司特基礎上，科學(xué)家們合成了一系列2-烷氧基苯基取代的雜環(huán)化合物，并對化合物的甲基、乙氧基、取代基進(jìn)行了一系列修飾改造，獲得了13種新化合物：

　　綜合對體內活性、溶解性、酶抑制水平等因素的考量，輝瑞公司最終選擇了化合物10、編號UK-92480進(jìn)入了下一步研究，這也就是后來(lái)大名鼎鼎的西地那非（sildenafil）。1989年，西地那非以其枸櫞酸鹽的形式進(jìn)入臨床前研究，并于1991年開(kāi)始治療高血壓和心絞痛的臨床試驗。而早期臨床數據顯示，西地那非確實(shí)具有一定的舒張血管作用，可以溫和降低血壓，但由于其半衰期較短，難以獲得持續的降壓效果。無(wú)論是藥效還是藥代動(dòng)力學(xué)上都存在著(zhù)顯著(zhù)缺陷。

　　而在臨床研究中，偶然發(fā)現西地那非具有提高陰莖勃起頻率或持續時(shí)間的副作用，但這種現象僅發(fā)生在多次連續服藥的受試者身上，且無(wú)法證實(shí)在中老年患者群體里是否有效。而在1990年，LouisIgnarro（后于1998年獲得諾貝爾醫學(xué)獎）證實(shí)，NO（一氧化氮）是參與陰莖勃起過(guò)程中的重要信號分子，而輝瑞科學(xué)家們發(fā)現在性興奮狀態(tài)下，陰莖神經(jīng)及血管內皮釋放NO，隨后擴散到海綿體平滑肌細胞中，誘導提高了計提內cGMP水平，而西地那非可抑制PDE5，減緩cGMP降解速度，使得充血量增加、勃起時(shí)間延長(cháng)。

　　為了更加嚴謹地評價(jià)西地那非的療效，臨床研究需要解決很多個(gè)問(wèn)題，諸如大規模臨床研究下是否有效、招募患者是否需要設定某種特定ED患者、長(cháng)期用藥是否產(chǎn)生耐受性等，而其中最關(guān)鍵的問(wèn)題是，如何評估西地那非的療效？

　　這可不是靠抽取血樣化驗就能精確評估的，畢竟涉及到患者個(gè)人隱私和評價(jià)客觀(guān)性問(wèn)題。盡管當時(shí)困難重重，但研究者還是采取了受試者及其伴侶自我評價(jià)的方式進(jìn)行臨床研究。研究者精心設計了一套調查問(wèn)卷和記錄形式，其中比較具有代表性是國際勃起功能指數（IIEF）等問(wèn)卷。在這一設計下，先后開(kāi)展了包括32家臨床中心、招募514名男性患者的臨床研究，研究結果表明西地那非對不同原因引起的ED都具有治療作用，后續又開(kāi)展了多個(gè)大型臨床研究，均證實(shí)了這一良好療效。

　　1998年，FDA和EMEA批準了枸櫞酸西地那非片上市，商品名為萬(wàn)艾可（俗稱(chēng)偉哥）。此后的故事想必家喻戶(hù)曉，萬(wàn)艾可成為暢銷(xiāo)全球的重磅炸彈藥品（峰值銷(xiāo)售額約30億美金），為輝瑞公司帶來(lái)了一臺大功率印鈔機。而行文至此，西地那非的故事還沒(méi)有結束，2002年輝瑞公司啟動(dòng)的SUPER-1大型臨床研究中，西地那非顯示了良好的治療肺動(dòng)脈高壓的效果。2005年，FDA和EMEA批準西地那非以治療PAH適應癥上市，商品名為Revatio（瑞肺得），2010年又獲批了靜脈注射液新劑型。盡管目前這一適應癥（另一該適應癥藥物波生坦入圍了今年醫保談判但沒(méi)有成功）銷(xiāo)售額體量不大（應與適應癥患者基數有一定關(guān)系），但西地那非歷經(jīng)一番波折，先是心血管和降血壓臨床研究失敗，再到偶然發(fā)現的治療ED副作用，再到大規模臨床后獲批上市取得巨大商業(yè)成功，最后又在肺動(dòng)脈高壓（這一適應癥國內尚未批準，不知道會(huì )不會(huì )有off-label）領(lǐng)域重拾機會(huì )。

　　我們從中可以思考，創(chuàng )新藥的發(fā)現過(guò)程既是科學(xué)、又是藝術(shù)，極低的成功概率下蘊含了很多的偶然性；而這些偶然性需要經(jīng)過(guò)系統研究才能確認，其中前瞻深入的基礎研究、科學(xué)嚴謹的臨床設計、高效扎實(shí)的化合物修飾和篩選、鍥而不舍的研究精神都是不可或缺的。

　　GLP-1

　　一將功成萬(wàn)骨枯的索瑪魯肽注射劑

　　近日，諾和諾德的新一代GLP-1類(lèi)藥物索瑪魯肽可謂刷爆了朋友圈，這家專(zhuān)注而又偉大的藥企筆者此前曾在5月10日的隨筆《諾和諾德來(lái)了，投資還過(guò)山海關(guān)嗎？》中論述過(guò)，在此不再贅述。而在公司2016年報中，可以看到糖尿病和減肥適應癥領(lǐng)域，公司布局的主要品種中索瑪魯肽注射劑赫然在列，代碼為NN9535：

　　當然，索瑪魯肽化合物并非只有NN9535一個(gè)內部代碼，還有用于減肥的NN9536、治療NASH（非酒精性脂肪性肝炎）的NN9931、口服劑型的長(cháng)效降糖藥NN9924等。而從編號就可以看出，諾和諾德在前期儲備了絕對不止一個(gè)GLP-1長(cháng)效藥物，索瑪魯肽是千挑萬(wàn)選之后留下來(lái)的最佳候選藥物。而從《Discontinueddrugtherapiestotreatdiabetesin2015》中可以看到，僅僅2015年諾和諾德就中止了NN9926（口服）、NN9927（口服）、NN9928（臨床試驗登記信息顯示9928是索瑪魯肽，筆者尚未確認與9924有何區別，歡迎指正）三個(gè)GLP-1藥物的研發(fā)工作，其中既有有效性原因又有戰略調整原因（轉向更具優(yōu)勢的化合物研究）。

　　而加上禮來(lái)、默克等藥企在GLP-1藥物領(lǐng)域的失敗，GLP-1藥物在2015年就掛掉了6個(gè)，如果再加上2014、2016年失敗的藥物，GLP-1領(lǐng)域已經(jīng)可以說(shuō)是尸骨累累了，畢竟到今天才總共上市了7個(gè)藥物。其實(shí)GLP-1藥物的核心競爭點(diǎn)在于給藥頻率、降糖療效、體重和心血管獲益、免疫原性等因素，諾和諾德獨有的脂肪酸鏈修飾技術(shù)下，仍然存在如此高的研發(fā)失敗率，很多時(shí)候創(chuàng )新藥研發(fā)天然具有的低成功率是不可避免的。

　　Opdivo

　　一線(xiàn)單藥治療晚期NSCLC的遺憾落敗

　　2016年8月5日，百時(shí)美施貴寶宣布其PD-1重磅藥物Nivolumab（Opdivo）一線(xiàn)單藥治療晚期NSCLC（PD-L1TPS≥5%）的三期大型臨床研究CheckMate-026未能達到顯著(zhù)改善無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的主要終點(diǎn)。

　　該項臨床研究先后入組了541名患者，其中271人接受3mg/kg（每?jì)芍芤淮危┑腘ivolumab注射，270人接受鉑類(lèi)藥物+培美曲塞/吉西他濱/紫杉醇的二聯(lián)化療，研究結果表明未能達到顯著(zhù)改善PFS的主要終點(diǎn)。結果公布后BMS股價(jià)當天大跌16%，隨后一路下行。筆者在11月25日的隨筆《新財富夜的思考：2018年的醫藥股，押大還是押小》中提及，國內很多投資者還沒(méi)有真正接受過(guò)創(chuàng )新藥的風(fēng)險教育，PD-1這一超級重磅創(chuàng )新藥就是最好的案例之一。

　　幾家歡樂(lè )幾家愁，BMS股價(jià)大跌的時(shí)候有人正在享受股價(jià)上漲，2016年6月16日默沙東宣布其Keytruda一線(xiàn)單藥治療PD-L1高表達（TPS≥50%）晚期NSCLC的KEYNOTE-024三期臨床研究提前到達終點(diǎn)：

　　2016年10月，美國FDA正式批準KEYTRUDA作為非小細胞肺癌NSCLC一線(xiàn)治療方案，適應人群為PD-L1高表達(TPS≥50%)、無(wú)EGFR或ALK突變的非小細胞肺癌患者。在一線(xiàn)NSCLC的爭奪中，BMS被默沙東甩在了后面，原來(lái)二線(xiàn)治療中限制默沙東處方量的PD-L1水平檢測反而幫助其更快完成了一線(xiàn)適應癥申報。

　　實(shí)際上在CheckMate-012中，單藥使用nivolumab（同樣是q2w）時(shí)，客觀(guān)緩解率/一年總生存率等指標在不同PD-L1表達水平下均存在顯著(zhù)差異，如PD-L1≥50%、≥1%、＜1的患者ORR數據分別為50%、28%、12%，一年總生存率分別為83%、79%、69%。因此，對于BMS選擇了TPS≥5%的患者入組標準，只能說(shuō)欲速則不達了。

　　PD-L1+CTLA-4

　　檢驗點(diǎn)抑制劑的研發(fā)不確定性

　　2017年7月27日，阿斯利康宣布其PD-L1單抗durvalumab和CTLA-4單抗tremelimumab聯(lián)合用于一線(xiàn)治療局部晚期或轉移性、EGFR和ALK野生型非小細胞肺癌的III期臨床研究MYSTIC未能達到PFS的主要臨床終點(diǎn)。當日AZ股價(jià)大跌近14.91%，蒸發(fā)了60多億美元市值，連帶著(zhù)在進(jìn)行Opdivo和Yervoy聯(lián)合用藥的BMS都跟著(zhù)跌了3個(gè)多點(diǎn)。

　　阿斯利康其實(shí)最近在腫瘤領(lǐng)域并非一無(wú)所獲，單就中國市場(chǎng)來(lái)說(shuō)泰瑞莎已經(jīng)風(fēng)生水起，氟維司群還進(jìn)了談判目錄，只是免疫療法領(lǐng)域一直是AZ的痛點(diǎn)，本來(lái)對PD-L1+CTLA-4寄予厚望，如今PFS沒(méi)有達成，OS的數據盡管明年才能披露但能不能扳回一城還是未知數。當然，在努力挑戰免疫組合療法的還有BMS，ipilimumab和nivolumab的組合仍然值得期待。

　　CETP抑制劑

　　四大巨頭前仆后繼的踩雷史

　　動(dòng)脈粥樣硬化易發(fā)生在大、中動(dòng)脈，可引起供血組織缺血缺氧，出現冠心病、心肌梗塞等癥狀。而膽固醇水平異常是引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的主要因素，其中三種轉運膽固醇的脂蛋白可按照密度分為VLDL、LDL、HDL。基礎研究表明抑制CETP活性，可提高血漿內HDLc水平，有助于降低血液膽固醇水平，減少動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險。因此，研發(fā)CETP抑制劑成為了各大藥企的必爭之地。

　　上圖中的torcetrapib、dalcetrapib、anacetrapib、evacetrapib，依次是輝瑞、羅氏、默沙東、禮來(lái)開(kāi)發(fā)的CETP抑制劑化合物結構式。而在歷經(jīng)漫長(cháng)的臨床前和臨床研究后，輝瑞最先于2006年宣布ILLUMINATE研究中顯示，torcetrapib與阿法他汀聯(lián)合治療會(huì )增加61%的死亡率及其他心血管事件，后續研究表明其不但不能降低動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險，甚至還可能增加血管內膜中層的厚度，這一結果使得之前投入的8億美元研發(fā)費用沒(méi)能轉化為上市藥品產(chǎn)出。這也是輝瑞歷史上心血管領(lǐng)域新藥研發(fā)的重大失敗之一。

　　后續，羅氏、默沙東、禮來(lái)先后啟動(dòng)了針對自家CETP抑制劑的大型臨床研究，入組患者數都以萬(wàn)計。其中止步最早、也是損失最小的羅氏在2012年率先停止了Dal-OUTCOMES臨床研究，禮來(lái)在2015年宣布停止對evacetrapib的進(jìn)一步研究，ACCELERATE三期臨床并未發(fā)現其在冠心病患者中具有充分的有效性。

　　而其中數據唯一算過(guò)得去的默沙東，也在2017年公布了REVEAL三期臨床試驗結果，在超過(guò)3萬(wàn)名受試者中，盡管可以使HDL增加104%、LDL降低18%，但由心血管死亡、心梗、冠狀動(dòng)脈再通組成的復合終點(diǎn)事件的絕對風(fēng)險僅降低了1%、相對風(fēng)險降低了9%。10月12日默沙東宣布放棄這一藥物的上市申請，CET抑制劑只剩下了安進(jìn)花了大價(jià)錢(qián)下注的TA-8995，四大巨頭可以說(shuō)是前仆后繼地踩雷。

　　事后看，CETP抑制劑藥物的慘痛失敗究竟原因是什么？也許是HDL假說(shuō)的作用機理并不成立，也許是分子缺陷造成的脫靶效應，也許是CETP對HDL的作用類(lèi)型尚未探究清楚，也許是基于流行病學(xué)的相關(guān)性數據其實(shí)誤導了研究方向，也許是其他的原因，而四大巨頭在推進(jìn)了代價(jià)昂貴的大型三期臨床后都沒(méi)能成功推向市場(chǎng)，這也成為了有待進(jìn)一步研究的命題。

　　筆者堅信，創(chuàng )新藥的產(chǎn)業(yè)趨勢沒(méi)有回頭，這將是未來(lái)貫穿A股醫藥投資中長(cháng)期的核心主線(xiàn)之一，只是在廣闊無(wú)垠的市場(chǎng)空間面前，我們需要多一些理性、多一些耐心、多一些冷靜。畢竟即便是恒瑞醫藥這樣的創(chuàng )新龍頭，也有非洛他賽、烏咪德吉的主動(dòng)放棄。

　　每一個(gè)創(chuàng )新藥企業(yè)都需要認真地平衡市場(chǎng)與風(fēng)險、競爭與時(shí)間、投入與產(chǎn)出，尤其在當前腫瘤、糖尿病、心腦血管、CNS、抗感染、自身免疫等大領(lǐng)域內，大型制藥企業(yè)越來(lái)越呈現出集團化作戰、多線(xiàn)多靶點(diǎn)布局、單藥+聯(lián)合用藥并進(jìn)、自身研發(fā)+外部合作的復雜局面，可以說(shuō)藥企的研發(fā)負責人面臨的挑戰如同管理大資金的基金經(jīng)理，需要在多個(gè)子領(lǐng)域內做出均衡配置，調配研發(fā)資金、資源，在多個(gè)靶點(diǎn)上適度前瞻布局，既不能太早（過(guò)早布局對國內企業(yè)來(lái)說(shuō)風(fēng)險較大），又不能太晚（太晚了沒(méi)有先發(fā)優(yōu)勢），和投資上的“比市場(chǎng)早半步”有異曲同工之妙。

　　同時(shí)，如同資金需要考慮收益率一樣，巨額研發(fā)投入下研發(fā)效率也至關(guān)重要。所以，創(chuàng )新藥研發(fā)如同大資金的長(cháng)期投資，一兩個(gè)品種不能完全說(shuō)明問(wèn)題，多靶點(diǎn)、多領(lǐng)域、多層次、多維度的布局對于大企業(yè)來(lái)說(shuō)才是王道，一年跑贏(yíng)市場(chǎng)不難，難的是十年、二十年跑贏(yíng)市場(chǎng)，為什么今年市場(chǎng)給了龍頭如此大的溢價(jià)率提升，也許這也是原因之一，好比只有接受過(guò)市場(chǎng)反復檢驗、多次證明過(guò)自己的基金經(jīng)理才最有概率繼續跑贏(yíng)市場(chǎng)。

　　2017年快要過(guò)去了，我很懷念它。2018年，新藥江湖又會(huì )如何風(fēng)起云涌、異彩紛呈？讓我們拭目以待。