沿著煙臺風(fēng)光旖旎的黃金海岸線一路向東，行至海博路向南，不足千米之處，即可見綠葉制藥剛投入使用一年的全新研發(fā)大樓，綠葉制藥全球研發(fā)總裁李又欣的辦公室便在此處。

　　一同在此的，還有李又欣牽頭打造的國內(nèi)首個長效和靶向制劑國家重點實驗室，以及綠葉制藥200余名專業(yè)研發(fā)人員。在未來的一段時間內(nèi)，綠葉制藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腫瘤、心血管、糖尿病等領(lǐng)域一系列新產(chǎn)品的研發(fā)工作大部分都將在李又欣的指導(dǎo)下陸續(xù)完成。目前，綠葉制藥已經(jīng)建立了長效及緩控釋技術(shù)、脂質(zhì)體與靶向給藥技術(shù)、透皮釋藥技術(shù)，新型化合物以及抗體技術(shù)等五個平臺，綠葉制藥的研發(fā)實力比起李又欣加入的時候已經(jīng)今非昔比。

　　體現(xiàn)之一，是自綠葉成立研發(fā)中心以來研發(fā)人員穩(wěn)步增加，研發(fā)投入持續(xù)，公司已有多個創(chuàng)新制劑及創(chuàng)新藥在中國和美國同步開展臨床研究，并取得重大進展。綠葉制藥上市公司年報顯示，2016年綠葉制藥用于研發(fā)的投入為1.93億元人民幣，盡管從絕對額上來說還不能同恒瑞這樣公認(rèn)的研發(fā)一哥比肩，但超過6%的研發(fā)占比也足以令業(yè)界刮目相看。而綠葉2.45億歐元購買瑞士Acino公司旗下的透皮釋藥和植入劑業(yè)務(wù)，更使綠葉在新制劑這一核心領(lǐng)域的實力進一步得到補充與夯實。

　　只是，李又欣似乎并不滿足于此，危機感始終縈繞在他心頭。“未來三年、五年，甚至是十年，公司都有信心發(fā)展得不錯?？墒牵曛?，甚至二十年之后呢？”這是李又欣一再追問自己，并不斷思考的問題。

　　所謂未雨綢繆，居安思危。今年已經(jīng)是李又欣作為研發(fā)負(fù)責(zé)人加入綠葉制藥的第十個年頭，在科學(xué)家與企業(yè)管理者的雙重身份下，往后多看十年，是李又欣對自己的嚴(yán)格要求。

　　尋路美國

　　2017年7月16日，美國波士頓。李又欣手持剪刀，輕輕地將眼前的紅綢剪斷。身后是剛剛落成的綠葉生命科學(xué)波士頓研發(fā)中心。身旁分別是羅伯·蘭格教授和高光坪教授。前者是來自麻省理工學(xué)院的美國醫(yī)學(xué)院、科學(xué)院和工學(xué)院三院院士，后者則是馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院基因治療中心主任、美國基因及細(xì)胞治療學(xué)會會長。兩人都是業(yè)界知名的大牛，此刻卻具備一個共同的身份，即綠葉生命科學(xué)波士頓研發(fā)中心的科學(xué)顧問。

　　李又欣參加的是綠葉生命科學(xué)波士頓研發(fā)中心的落成剪彩儀式，他也是整個綠葉生命科學(xué)集團的新藥研發(fā)負(fù)責(zé)人。而之所以特地將羅伯·蘭格以及高光坪兩位巨擘請來擔(dān)綱顧問一職，李又欣是經(jīng)過深思熟慮的。“一個是在新制劑方面絕對的全球領(lǐng)頭羊，一個是在基因治療技術(shù)方面、小分子核酸方面全球最棒的專家之一，這都是未來綠葉可能會涉足的領(lǐng)域。”

　　這是李又欣為解決縈繞在心頭的那一絲危機感而邁出的關(guān)鍵一步。綠葉制藥從2012年開始做國際項目，正式進軍國際市場，到2015年10月，隨著綠葉制藥宣布美國FDA已經(jīng)確認(rèn)其研發(fā)的利培酮微球注射劑（LY03004）不需再進行任何臨床試驗，可在美直接提交新藥申請（NDA），綠葉的國際化進程取得里程碑進展。而當(dāng)所有人都沉浸于“FDA首次放行的中國新藥”這一喜悅之中時，李又欣想的是，這一段工作已經(jīng)有了階段性的成果，而“我們必須考慮下一段了”。

　　中國醫(yī)藥市場正處于前所未有的飛速發(fā)展階段，市場在發(fā)展，技術(shù)也在發(fā)展，如果說綠葉當(dāng)下所擅長的微球技術(shù)、脂質(zhì)體技術(shù)、透皮釋藥技術(shù)能夠使得綠葉在未來十年之內(nèi)保持競爭優(yōu)勢不變，但如果不做變化，沒有發(fā)展，那么十年之后，甚至二十年之后，綠葉又將拿什么來當(dāng)做核心競爭力呢？

　　也正因此，綠葉將新的研究中心落地在了素來美國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)集中的波士頓。“無論是從技術(shù)來源、人才還是周圍環(huán)境各方面來說，波士頓都是最理想的選擇。”李又欣告訴E藥經(jīng)理人。自上世紀(jì)70年代以來，波士頓就一直是美國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的領(lǐng)頭羊，遍布波士頓地區(qū)的公共研究機構(gòu)、研發(fā)企業(yè)以及風(fēng)投基金形成了一張緊密連接的網(wǎng)絡(luò)，而李又欣選擇在此建立研發(fā)中心的思路很明確：波士頓研發(fā)中心的定位就是依靠這里的人才與資源環(huán)境優(yōu)勢，為了公司未來十年以后的發(fā)展，幫助尋找、建設(shè)綠葉新的技術(shù)平臺。

　　“建造波士頓研發(fā)中心，實際上就是把我們的研發(fā)從現(xiàn)有已知的技術(shù)平臺，到一個未知的前沿的領(lǐng)域去探索。”李又欣坦言，現(xiàn)在不急于給波士頓研發(fā)中心固定研發(fā)領(lǐng)域，但大體的方向是有的，一個是新一代的生物技術(shù)，一個則是智能制劑。

　　“制劑發(fā)展到今天，其實無非就是從時間和空間上來解決給藥的問題。”在李又欣看來，目前階段不管是從時間上還是空間上我們都仍處于被動階段，“藥物進入人體，聚集在什么地方，或是多長時間釋放，我們從外面就很難控制了。”因此早在五年前，李又欣便提出人工智能的方案解決給藥問題，智能制劑也就成為了波士頓研發(fā)中心的研究方向之一。

　　李又欣介紹，綠葉波士頓研發(fā)中心目前正在建立一個從早期BD到合作研究，以及結(jié)合綠葉自主研發(fā)的團隊，初步估計三十人至五十人左右。而這個團隊將會將精力主要集中在早期項目的研發(fā)及合作上，相對成熟之后便轉(zhuǎn)到國內(nèi)進行系統(tǒng)研發(fā)。

　　以巧制勝

　　“對企業(yè)來說，決定要做什么很容易，但決定不做什么往往非常難。”作為綠葉制藥的研發(fā)負(fù)責(zé)人，李又欣對未來思考頗多，而其中最頻繁的一個問題便是：要不要做？

　　目前國內(nèi)生物醫(yī)藥有很多熱點，但在李又欣看來，“紅火的東西要進行分析，有些過熱的領(lǐng)域競爭非常激烈，想要得到一個很好的市場份額相當(dāng)困難。”

　　目前中國的原始創(chuàng)新還很少，大多是me-too。李又欣分析，未來me-too產(chǎn)品的利潤空間將縮小，一個例子就是剛剛進行的國家醫(yī)保目錄談判。“過去中國的公司做me-too有兩個機會，一個是打時間差，國外原研藥進到中國來比較晚，所以我們可以去做me-too的產(chǎn)品；一個是價格差，國外原研藥到中國很貴，我們可以通過控制成本來獲得相應(yīng)的市場。”然而這一規(guī)律將不再適用，優(yōu)先審批審評以及國際臨床多中心，使得境內(nèi)外藥品上市的時間有同步的趨勢，而跨國公司也愿意通過大幅降價換取進入醫(yī)保，縮小了國內(nèi)仿品打價格戰(zhàn)的空間。

　　對于李又欣來說，當(dāng)下的工作重點仍然是以新制劑和生物仿制藥為主，在未來則更多考慮更加前沿的生物技術(shù)。

　　李又欣確實也帶來了走到更前面的產(chǎn)品。綠葉制藥自行研發(fā)的用于治療帕金森的緩釋微球制劑LY03003早在2015年便在美國完成了兩項I期臨床試驗，均顯示出良好的耐受性以及良好的藥代動力學(xué)特征。作為全球首個長期產(chǎn)生持續(xù)多巴胺刺激（CDS）的產(chǎn)品，這一產(chǎn)品有望給神經(jīng)疾病領(lǐng)域帶來新的治療方案。

　　這正是李又欣的研發(fā)策略。LY03003是注射用羅替戈汀緩釋微球，實際上Neurpo（羅替戈汀透皮貼劑）正是李又欣早期在跨國公司作為主要技術(shù)負(fù)責(zé)人開發(fā)并成功推上市的產(chǎn)品，對于其安全性李又欣了然于胸，而改進了劑型之后，其血藥濃度較傳統(tǒng)的劑型更為穩(wěn)定。“新的臨床價值”是李又欣在研發(fā)新劑型時最關(guān)注的因素。

　　而至于疾病領(lǐng)域的選擇，中樞神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域歷來是新藥研發(fā)最難的領(lǐng)域之一，尤其是阿爾茨海默癥、帕金森癥等，包括禮來在內(nèi)的無數(shù)跨國藥企大佬在該領(lǐng)域折戟沉沙，甚至于GSK也宣布裁撤其在上海的神經(jīng)疾病研究中心。但在李又欣看來，中樞神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域新化合物難度開發(fā)大正好給了以制劑創(chuàng)新為主要優(yōu)勢的綠葉以足夠的市場空間。“如果新藥頻出，等新制劑做出來了，這個藥的生命周期也就結(jié)束了。”

　　LY03003便是這一思路的產(chǎn)物。“整個帕金森領(lǐng)域只有幾個產(chǎn)品在市場上銷售，而我們的專利其實已經(jīng)把所有的產(chǎn)品都覆蓋了，這樣即便有競爭對手要做也不太容易了。”商業(yè)市場瞬息萬變，掌握先機的重要性不言而喻，而搶到時間往往只能依靠經(jīng)驗。這時候，是李又欣最大發(fā)揮作用的時候。

　　這就是李又欣的以巧制勝之道。

　　兵出奇鋒

　　“505b2近兩年在國內(nèi)比較熱，實際上在2010年我們開始做這個的時候，大家對505b2還很不了解。”李又欣告訴E藥經(jīng)理人。

　　505b2是在美國申報新藥的途徑之一。“505是FDA對化藥的分類。”李又欣介紹，關(guān)鍵是提交審批的資料有多少內(nèi)容是自己做的。如果全部是由自己做的，那么就屬于505b1，如果一部分用了別人的資料，那么就屬于505b2，但都屬于新藥范疇。如果全部用別人的資料，那么就屬于505j，即ANDA。

　　綠葉制藥的產(chǎn)品大多數(shù)為劑型創(chuàng)新，因此在申報上多采用505b2。“原則上來說，我們對藥品的原本結(jié)構(gòu)絕不做不必要的變動，除非有特殊需要。因此任何一個藥的結(jié)構(gòu)變化都可能帶來新的風(fēng)險，而這種風(fēng)險在臨床開始前難以預(yù)測。而采用新劑型并沒有改變藥本身的結(jié)構(gòu)，因此也不會增加新的風(fēng)險。所以我們也更愿意開發(fā)新的劑型。”

　　這將一直會是綠葉的驕傲，當(dāng)然也將會是李又欣的驕傲：2015年，正是通過505b2的申報新藥途徑，綠葉制藥的利培酮微球注射劑被FDA免除了II、III期臨床，直接進入NDA申報階段，對于中國制藥企業(yè)來說，這是前所未有的第一次，因此當(dāng)時在國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)內(nèi)引起了相當(dāng)大的震動。李又欣告訴E藥經(jīng)理人，目前注射用羅替戈汀緩釋微球也獲得FDA減免臨床。

　　減免臨床對于每個在美國進行新藥申報的企業(yè)來說，具備更多的是其現(xiàn)實意義，即對研發(fā)經(jīng)費的節(jié)省。一般而言，在美國做一個正常的新藥一期臨床試驗費用在1000萬美元左右，二期5000萬美元、三期兩億美元左右，這樣全程下來對于企業(yè)的研發(fā)經(jīng)費來說是一個巨大的壓力，因此企業(yè)在進行申報時也會采取一些比較技巧性的臨床試驗，以盡可能的壓縮費用。

　　但減免臨床絕非一件輕松的事情。從綠葉提出利培酮微球減免臨床要求到最終得到批準(zhǔn)，在李又欣的印象中大概過了三年之久。“第一次談的時候是臨床前，當(dāng)時申請做一個一期+三期，溝通之后對方說或許可以減免一個臨床，但要看試驗結(jié)果。等到第二次談的時候，對方的態(tài)度就比較明確了，說如果能達(dá)到FDA的指標(biāo)就可以減免三期。而到了第三次，我們拿出了所有的數(shù)據(jù)，對方終于認(rèn)可，減免掉了我們的臨床試驗。”

　　李又欣向E藥經(jīng)理人表示，盡管大的溝通只有三次，但其中各種細(xì)節(jié)的交流、討論不計其數(shù)。到如今，多年下來李又欣也把準(zhǔn)了FDA的脈：“FDA是一個科學(xué)導(dǎo)向性的機構(gòu)，只要提出的要求合理，基本上他們還是能認(rèn)可。但根據(jù)申報藥物的不同，也有從嚴(yán)和從簡之分。”

　　但歸根結(jié)底，之所以能夠在505b2這樣一條道路上走出成績，原因還是在于扎實的能力。綠葉篩選項目的一個標(biāo)準(zhǔn)是高技術(shù)門檻、低臨床風(fēng)險。低臨床風(fēng)險可以有效幫助企業(yè)提高研發(fā)成功率，而高技術(shù)門檻則是提高自身競爭力、減少競爭者的必要條件。“以綠葉的微球制劑為例，其實這個東西有很多年的歷史，學(xué)術(shù)界做的研究也很多，但為什么在中國除了有兩個仿制藥之外一直沒有新產(chǎn)品上市，甚至連改良型的都沒有？”

　　問題的答案在于工藝開發(fā)?；叵肫鹱约寒?dāng)初回國時做研究的日子，李又欣也不禁感慨。一沒有設(shè)備，二沒有工藝，所有工作都要靠自己摸索。“2007年我們做長效制劑時，需要做一個動物實驗，檢測血藥濃度，但因為濃度非常低，當(dāng)時全中國找不到一個能夠檢測的機構(gòu)。”但如今綠葉制藥早已不存在這樣的問題，研發(fā)設(shè)施都是最先進的，生產(chǎn)工藝壁壘也早已順勢增高。