兒童用藥不良反應，你真的了解么？

　　藥物不良反應（adversedrugreactions,ADR）是指正常劑量的藥物用于預防、診斷、治療疾病或調節生理機能時(shí)出現的有害和與用藥目的無(wú)關(guān)的反應。藥物是臨床治療疾病的重要手段之一，直接關(guān)系到患者和公眾的生命健康及生命質(zhì)量，同時(shí)藥物的不良反應也是醫療界歷來(lái)高度重視而又難以徹底解決的難題。

　　2010年第六次全國人口普查數據表明，我國大陸現有0~14歲兒童約2.22億，占全國總人口比重的16.60%，從患病人數的總量看，每年患病兒童約占總患病人數的20%，如此龐大的兒童人口基數和患兒數量決定了我國兒童用藥總體需求量大的現狀。近年來(lái)，糖尿病、高血壓、血脂異常和抑郁癥等疾病在兒童及青少年中的發(fā)病率明顯上升，疾病發(fā)病日益低齡化更加凸顯了兒童用藥的潛在需求。

　　目前我國兒科用藥現狀為：兒科專(zhuān)用藥稀缺、臨床用藥選擇性受限、用藥成人化現象普遍、超說(shuō)明書(shū)使用藥物情況嚴重等。兒童患者在臨床中是一個(gè)特殊的群體，特別是嬰幼兒、新生兒和早產(chǎn)兒，其在解剖、生理、生化、病理和免疫等方面有著(zhù)許多與成人明顯不同的特點(diǎn)，對藥物的吸收、分布、代謝、排泄、療效和毒性反應等均有特殊反應。兒童藥物的不良反應層出不窮，一直是全社會(huì )普遍關(guān)注的重點(diǎn)。

　　兒童生理特點(diǎn)對藥效和藥物代謝的影響

　　兒童生理特點(diǎn)對藥效的影響

　　兒童血腦屏障的通透性較強，一些藥物容易透過(guò)血腦屏障在腦組織中沉積引起神經(jīng)系統反應，如氨基糖類(lèi)藥物對嬰幼兒引起的中毒，此類(lèi)藥物是造成我國兒童耳毒性聽(tīng)力損傷的主要因素；新生兒及嬰幼兒液體占體重比例大，對水和電解質(zhì)代謝的調節功能差，易致脫水和電解質(zhì)紊亂，如利尿劑可能引起低鈉和低鉀現象；兒童鈣鹽代謝旺盛且易受藥物影響，服用苯妥英鈉和糖皮質(zhì)激素在影響鈣鹽吸收的同時(shí)還影響骨骼鈣鹽代謝，導致脫鈣和骨質(zhì)疏松，嚴重者甚至發(fā)生骨折，影響生長(cháng)發(fā)育；許多激素和抗激素制劑會(huì )擾亂兒童內分泌，如糖皮質(zhì)激素能夠影響糖、蛋白質(zhì)和脂肪代謝，長(cháng)期服用導致兒童生長(cháng)發(fā)育遲緩、身材矮小和免疫力低下等情況。

　　兒童生理特點(diǎn)對藥物代謝的影響

　　在藥物吸收方面，兒童由于胃酸過(guò)少，酸性藥如苯巴比妥和苯妥英的生物利用度會(huì )下降，而堿性藥物或酸不穩定藥物如青霉素、氨芐西林和紅霉素的生物利用度會(huì )提高；新生兒體表面積相對較大且皮膚角化層薄，藥物經(jīng)皮吸收能力是成人的數倍，故常有新生兒局部用藥導致中毒的報道，如碘劑、水楊酸軟膏和硼酸洗劑等。此外，在藥物的分布方面，新生兒細胞外液量與細胞內液量的比值較高，易導致水溶性藥物的分布容積增大，如慶大霉素和磺胺二甲基異唑等。

　　小兒肝腎發(fā)育不完善，對藥物的代謝和排泄能力較低，藥物不良反應情況相對高發(fā)。兒童的肝中所含細胞色素P450(CYP450)和結合酶缺乏且活力比成年人低得多，導致藥物的清除半衰期延長(cháng)，毒副作用增加。如兒童體內葡萄糖醛酸轉移酶的不成熟，不能催化葡萄糖醛酸與氯霉素和與膽紅素的結合，從而導致膽紅素血液濃度升高和氯霉素在小兒體內積累，易導致小兒核黃疸和灰嬰綜合征。

　　兒童腎臟排泄功能尚未成熟，如足月兒腎小球濾過(guò)率是2-4mL/min，而早產(chǎn)兒僅為0.7-0.8mL/min，8-12個(gè)月的嬰兒腎排泄與較大兒童的相當。故兒童服用藥物后腎臟的清除是延遲的，需要減少服藥劑量，否則易致蓄積中毒，如氨基糖苷類(lèi)抗生素的腎毒性。

　　臨床兒童用藥現狀

　　兒童專(zhuān)用藥物的種類(lèi)與數量較少

　　兒童作為藥品消費的一個(gè)特殊群體，有巨大的消費市場(chǎng)。我國兒童用藥市場(chǎng)總規模發(fā)展已愈200億元人民幣，且年增長(cháng)率高達7%。兒童用藥領(lǐng)域也已經(jīng)從傳統的抗感冒藥、抗感染藥、止咳平喘藥、止瀉藥和維生素類(lèi)藥擴展到了中樞神經(jīng)系統用藥、降膽固醇和降糖藥等領(lǐng)域，但知名度較高的兒童用藥品牌多為外資和合資企業(yè)品牌。

　　在我國現有的6000多家制藥企業(yè)中，僅10余家制藥企業(yè)專(zhuān)門(mén)生產(chǎn)兒童用藥。相對于成人用藥，兒童藥物的研發(fā)對安全性評價(jià)試驗的要求較高且臨床試驗研究困難更大，導致研發(fā)難度和研發(fā)投入相對較大；兒童用藥規格往往較成人小，定價(jià)相對較低。上述諸多因素導致了兒童藥品的研發(fā)積極性不高、生產(chǎn)兒童藥物的廠(chǎng)家較少、兒童專(zhuān)用藥物的品規和劑型不足等現狀，尤其是滿(mǎn)足臨床需要的特殊規格和特殊劑型更為缺乏，國產(chǎn)兒童用藥發(fā)展相對滯后。

　　資料顯示，國內市場(chǎng)90%的藥品沒(méi)有兒童劑型，常用的3000多種藥品中，兒童專(zhuān)用藥物品種數占兒童所用藥物比例的3%，處方藥中兒童專(zhuān)用藥物占兒童所用藥物比例只有1.93%，非處方藥中兒童專(zhuān)用藥物占兒童所用藥物不到20%。對2010版《國家基本藥物目錄》統計發(fā)現，化學(xué)藥物部分有288種口服藥物，兒童專(zhuān)用藥物只有1種，兒童可用藥物有207種中，有新生兒用藥說(shuō)明書(shū)的僅19種；中成藥部分有9種，劑型以顆粒劑為主。

　　兒童藥物的臨床應用現狀

　　《中華人民共和國藥品管理法》規定，藥品的說(shuō)明書(shū)必須注明藥品的適應癥或者功能主治、用法、用量禁忌、不良反應和注意事項等。由于缺少兒童方面的臨床研究數據，目前大部分藥物說(shuō)明書(shū)中并沒(méi)有寫(xiě)明兒童服用的禁忌、不良反應及注意事項等內容，對兒童的服用量只是用“兒童酌減”和“謹遵醫囑”等模糊字眼。由于缺少科學(xué)詳細的用藥信息等因素，導致兒童臨床用藥存在諸多不合理現象，如超說(shuō)明書(shū)用藥、不合理選藥（濫用抗菌藥物和解熱鎮痛藥等）、用藥劑量不精準、給藥途徑不合理（如過(guò)度使用靜脈輸液）和聯(lián)合用藥等。

　　調研發(fā)現，臨床中兒童藥物的用量常以成人用藥量為基礎并酌情減量，此種通過(guò)將成人劑量變少等方式確定兒童服藥量的做法容易造成服藥劑量不準確、藥物穩定性破壞等結果，以上諸多因素均會(huì )不同程度的增加兒童用藥不良反應發(fā)生幾率。

　　兒童用藥不良反應發(fā)生率較高

　　由于臨床用藥的復雜性以及兒童自身對不良反應不能主觀(guān)表達等客觀(guān)因素，兒童用藥后的不良反應容易被忽視或誤判，直接影響藥物療效和不良反應的觀(guān)察，甚至產(chǎn)生藥源性疾病，致使兒童用藥不良反應率居高不下。

　　相關(guān)資料顯示，每年兒童患者占總就診人數的比例高達20%，因藥品不良反應死亡的人群中兒童人數竟有1/3之多。統計發(fā)現，兒童藥物不良反應發(fā)生率約為12.9%，新生兒更是高達24.4%，是成人的2-4倍。

　　藥品不良反應對兒童造成的傷害相比成人更為嚴重，如我國7歲以下兒童因不合理使用抗生素造成耳聾的數量多達30萬(wàn)，占聾啞兒童總數的30%—40%。兒童用藥不良反應發(fā)生率如此之高，已成為兒科臨床中不可忽視并亟待解決的難題。

　　兒童用藥常見(jiàn)的不良反應

　　據統計，兒童用藥不良反應發(fā)生率從高到低的藥物依次為抗感染類(lèi)藥物、電解質(zhì)平衡藥、化痰止咳藥和解熱鎮痛藥等。化學(xué)藥品不良反應的發(fā)生率要高于中藥和生物制劑，較多的不良反應主要集中在抗菌藥物、中樞神經(jīng)系統用藥和抗感冒藥。例如抗感染藥阿奇霉素、炎琥寧、頭孢硫脒和紅霉素等，多以胃腸道損害等不良反應為主。

　　嚴重不良反應的表現以過(guò)敏性休克、過(guò)敏樣反應和呼吸困難等嚴重過(guò)敏反應為主，其次為心血管系統的損害,表現為心-呼吸衰竭和紫紺。口服制劑則以胃腸系統損害、皮膚及其附件損害、中樞及外周神經(jīng)系統損害為主；注射劑所引起的不良反應，常表現為皮膚及其附件損害、胃腸系統損害和全身性損害。

　　按照藥物類(lèi)別及給藥途徑分，化學(xué)藥口服制劑的不良反應多表現為惡心、皮疹、嘔吐、頭暈、瘙癢、頭痛、腹瀉、腹痛、口干和咳嗽等；化學(xué)藥注射劑的不良反應多表現為皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、胸悶、過(guò)敏反應、頭暈、心悸、寒戰和發(fā)熱等。中成藥口服制劑的不良反應多表現為惡心、腹瀉、皮疹、嘔吐、腹痛、瘙癢、頭暈、胃不適、口干和頭痛等，中藥注射劑的不良反應多表現為皮疹、瘙癢、胸悶、惡心、心悸、寒戰、過(guò)敏反應、頭暈、嘔吐和呼吸困難等。

　　根據2011-2013年的國家藥品不良反應監測數據看，總體上兒童藥品不良反應報告比例略低于國家兒童的人口比例，呈較為平穩的趨勢。兒童不良反應的發(fā)生與其生長(cháng)發(fā)育狀況密切相關(guān)，年齡越小發(fā)生率越高，男童高于女童。

　　據統計，6歲以下兒童的不良反應上報比例為40%以上，其中1—3歲兒童不良反應的發(fā)生率最高，其次為1歲以下患兒，6歲以上患兒不良反應的發(fā)生率明顯降低。2014年藥品不良反應監測年度報告顯示，14歲以下兒童不良反應報告比例占10.5%，其中化學(xué)藥占81.2%、中藥占17.3%、生物制品占1.5%；按藥品劑型統計：中注射劑占60.9%、口服制劑占35.2%、其他制劑占3.9%；按給藥途徑統計：靜脈注射給藥占57.8%，其他注射給藥占3.0%，口服給藥占36.2%，其他給藥途徑占3.0%。

　　《藥品不良反應信息通報》是由國家藥品不良反應監測中心不定期發(fā)布的，能夠及時(shí)反饋收集到某些藥品可能存在的安全隱患信息，截至2015年12月11日，國家藥品不良反應監測中心共發(fā)布69期。

　　其中以“兒童用藥問(wèn)題”或“兒童嚴重病例分析”為專(zhuān)題進(jìn)行的統計分析有5期，分別如下：

　　第38期“細辛腦注射劑的嚴重不良反應/事件病例報告”中，14歲以下的兒童患者達466例，占嚴重病例的65.64%，其中6歲以下兒童嚴重病例高達387例，占全部?jì)和瘒乐夭±?3.05%。主要不良反應表現為過(guò)敏性休克、過(guò)敏樣反應和呼吸困難等，其中過(guò)敏性休克107例，占細辛腦注射劑過(guò)敏性休克報告總數的63.69%。

　　第43期“8146例維生素K注射液不良反應/事件報告”中，有1715例兒童不良反應的病例，占比21.05%，發(fā)生嚴重不良反應/事件的病例報告為295例，占嚴重病例報告的33.00%”。

　　第48期“喜炎平注射液”涉及14歲以下兒童患者病例報告的有1048例，占報告總數的71.00%，其中嚴重病例報告28例，占比57.14%，報告中主要不良反應表現為過(guò)敏樣反應、過(guò)敏性休克、紫紺和呼吸困難。

　　第49期“酸氨溴索注射劑的嚴重過(guò)敏反應”報告分析顯示，該產(chǎn)品在臨床上存在不合理使用的現象，此現象在兒童病例中尤為突出。79例兒童嚴重不良反應/事件的病例報告中，用藥劑量超出鹽酸氨溴索劑量范圍的51例，占嚴重病例的64.56%。

　　第69期“警惕注射用頭孢硫脒引起的過(guò)敏性休克及兒童用藥風(fēng)險”報告中顯示6歲及6歲以下兒童注射用頭孢硫脒不良反應病例報告1677例，占該品種不良反應總報告數的28.9%，主要累及皮膚及其附件損害（占60.6%）、全身性損害（占12.6%）和胃腸系統損害（占7.4%），臨床主要表現為皮疹、瘙癢等過(guò)敏反應；嚴重不良反應主要累及全身性損害（占29.7%）、皮膚及其附件損害（占26.9%）、呼吸系統損害（占11.6%），臨床主要表現為過(guò)敏性休克、過(guò)敏樣反應、皮疹、瘙癢、寒戰、高熱和呼吸困難等。分析顯示，有904例兒童患者（占53.9%）的用藥頻率為一日一次，不符合藥品說(shuō)明書(shū)規定的2—4次給藥，其中18例兒童患者用藥劑量超過(guò)說(shuō)明書(shū)規定的每日最大劑量。

　　減少兒童用藥不良反應發(fā)生的對策

　　政府監管及政策鼓勵

　　近年來(lái)國家相繼出臺了《中國兒童發(fā)展綱要（2011-2020》、《國家藥品安全十二五規劃》、《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見(jiàn)》和《中國兒童普通感冒規范診治專(zhuān)家共識》等法規指南。法規明確指出，鼓勵兒童專(zhuān)用藥品的研發(fā)和生產(chǎn)，尤其重視兒童專(zhuān)用藥品安全性相關(guān)內容的研究，同時(shí)還明確了加強并重視兒童臨床用藥的合理性研究。筆者認為，完善適合我國國情的法規政策是促進(jìn)兒童用藥的研究、生產(chǎn)及臨床合理使用，從源頭及全過(guò)程鏈降低兒童用藥不良反應發(fā)生率的重要舉措之一；同時(shí)，相關(guān)監管部門(mén)推動(dòng)法規的落地執行，則是保障兒童用藥安全的必要條件。

　　此外，加強專(zhuān)業(yè)指導，促進(jìn)成立專(zhuān)門(mén)組織，負責指導兒童用藥的研究開(kāi)發(fā)并加強日常監督管理；推動(dòng)兒童用藥臨床試驗專(zhuān)用平臺建設和研發(fā)團隊能力建設、提高受試者參與度，為兒童藥物的研發(fā)提供專(zhuān)業(yè)指導；加強兒童臨床試驗研究的倫理審查，保護兒童權益；建立兒童藥品研發(fā)-審評交流平臺，為兒童藥物注冊申請人與審評審批機構就兒童藥物研究開(kāi)發(fā)提供順暢和充分的溝通渠道，以設定最為合理的臨床研究方案，降低兒童臨床試驗安全風(fēng)險，減少不必要的兒童受試與資源浪費；制訂兒科藥物研究規劃，保證兒童用藥研究工作推進(jìn)的科學(xué)性和持續性。

　　綜上，建議國家建立相關(guān)的專(zhuān)業(yè)隊伍和專(zhuān)用平臺，在兒童藥品的研發(fā)、審評審批及臨床應用和監督管理過(guò)程中，加強對兒童藥品研發(fā)中的安全性數據考察和臨床應用過(guò)程中藥物不良反應信息的整理分析，合理指導兒童藥品的研究開(kāi)發(fā)和臨床應用。

　　此外，給予兒童藥物研發(fā)企業(yè)一定的鼓勵措施，激勵兒童藥物研究開(kāi)發(fā)，解決因兒童藥品短缺所致的超藥品說(shuō)明書(shū)用藥等問(wèn)題，從源頭上控制兒童用藥風(fēng)險系數、降低兒童用藥不良反應發(fā)生率。

　　規范兒童臨床合理用藥

　　提高醫療機構對兒童用藥的安全培訓意識，將有關(guān)兒童安全用藥權威規范的相關(guān)信息及時(shí)提供給兒科醫師、藥師和有關(guān)從業(yè)人員，給患兒提供專(zhuān)業(yè)的藥學(xué)服務(wù)和精準的臨床服務(wù)，促進(jìn)臨床規范和合理用藥。醫生應綜合根據年齡和病情等因素，為患兒慎重用藥，妥善制定包括給藥途徑、給藥劑量、給藥時(shí)間和療程長(cháng)短等系列用藥方案，患兒家長(cháng)需對用藥有較清楚的理解。同時(shí)醫療機構應對兒科用藥情況有嚴格的要求和監控，在用藥過(guò)程中仔細觀(guān)察并權衡利弊，判斷藥物的療效和不良反應，隨時(shí)修訂并完善用藥方案。發(fā)現不良反應時(shí)應詳細記錄并及時(shí)報告，定期進(jìn)行數據整理和分析，對不良反應頻發(fā)的藥物應研究制定專(zhuān)門(mén)的處理措施。

　　結合兒童用藥特點(diǎn)開(kāi)展藥物研發(fā)和生產(chǎn)

　　研發(fā)機構和企業(yè)應積極開(kāi)展兒童藥物的研發(fā)和生產(chǎn)，尤其重視臨床前的安全性研究工作，同時(shí)權衡安全性和有效性研究結果。規范兒童藥物上市前的臨床研究并積極參與國際等多中心臨床試驗，獲得更大樣本量的兒童用藥人群信息。

　　兒童藥物研發(fā)中，應結合原料藥自身的理化特性和兒童的生理心理特點(diǎn)，加強新品種劑型的開(kāi)發(fā)，開(kāi)發(fā)適合兒童心理的藥品。例如，口服制劑應特別注意準確定量、矯味和吞咽難易等問(wèn)題，增加患兒用藥的順應性；對于非口服制劑，應考慮兒童的智力水平、協(xié)同能力和疼痛厭惡等特點(diǎn)；如，針對吸入制劑，應設計適宜的吸入裝置，適應兒童吸氣峰流量小和協(xié)同性差的特征；再如，經(jīng)皮給藥可有效避免針頭恐懼癥、首過(guò)消除和胃腸道不良反應等問(wèn)題，適合兒童給藥。

　　此外，兒童藥品的說(shuō)明書(shū)應根據廣泛和確切的兒童人群研究信息而制定，語(yǔ)言要明了清晰、易于理解，應既便于醫師處方又利于患兒家屬正確用藥，為兒童用藥安全奠定基礎。

　　強化上市后評價(jià)與監測，健全兒童藥物不良反應監測體系

　　兒童用藥上市后評價(jià)與監測對保證兒童用藥安全、指導和規范臨床合理用藥具有重要意義。建議通過(guò)建立健全的兒童用藥再評價(jià)體系，對上市后藥品，尤其是《國家基本藥物目錄》中兒童常用藥品開(kāi)展質(zhì)量、藥效和安全性再評價(jià)，保障兒童用藥安全有效，有效防范不良反應的發(fā)生。

　　建議政府投入專(zhuān)項資金，完善兒童藥物再評價(jià)體系和藥物發(fā)放使用后跟蹤制度，將常用于兒童的藥物制定風(fēng)險登記制度，建立全國范圍內信息共享、高效聯(lián)動(dòng)的不良反應和不良事件預警機制，實(shí)現實(shí)時(shí)數據分析和藥品風(fēng)險預警管理。同時(shí)，因我國人口基數大、地域遼闊、地區發(fā)展不均衡等現狀，建議有目的性地開(kāi)展區域性?xún)嚎扑幬锪餍胁W(xué)研究課題，解決地區差異的影響因素。

　　此外，藥品生產(chǎn)企業(yè)應在企業(yè)內部設置專(zhuān)門(mén)的不良反應監測機構，配置有相關(guān)資質(zhì)和工作能力的工作人員，在加大對藥品不良反應收集力度的基礎上，對企業(yè)自行收集的和監測機構反饋的數據以及國外相關(guān)安全性信息進(jìn)行評價(jià)、分析，綜合權衡產(chǎn)品的獲益與風(fēng)險，定期撰寫(xiě)報告上報監管部門(mén)；醫療機構也應重視兒童用藥不良反應監測專(zhuān)家隊伍的建設，加大兒科臨床藥師在不良反應監測中的作用。

　　總結分析

　　就目前我國兒童藥物的研發(fā)生產(chǎn)、臨床使用和監督管理現狀分析，建議一是從政策上鼓勵兒童藥物的研發(fā)和生產(chǎn)，解決因藥品短缺所致的不良反應發(fā)生情況；二是從監管上重視兒童藥物安全性研究數據和臨床安全性應用信息的匯總分析，合理指導兒童藥物的研究開(kāi)發(fā)和臨床應用；三是加強專(zhuān)業(yè)人員的培養和隊伍建設，保障兒童用藥安全并有效降低不良反應發(fā)生率；四是強化兒童藥品上市后的評價(jià)與監測，健全兒童藥物不良反應監測體系，控制不良反應的發(fā)生并降低不良反應而導致的各種損失。